A Floridában született, szabálytalan szépségű lány már tizenévesként sorra nyerte a szépségversenyeket, a modellügynökségek ajánlatait azonban visszautasította, mert színésznő akart lenni. Színi tanulmányait Floridában, majd Bostonban folytatta, s még londoni egyetemi ösztöndíját is feladta egy New York-i színház képzési programja kedvéért. Tehetségére a legendás rendező, Elia Kazan is felfigyelt, a Broadway deszkáin 1962-ben mutatkozott be. Már 1965-ben esélyes volt egy James Bond-film női főszerepére, de a producerek végül nem őt választották. A pályakezdésre így sem panaszkodhatott: 1967-ben Natalie Wood és Shirley MacLaine orra elől halászta el a Bonnie és Clyde női főszerepét (a másik címszerepet Warren Beatty alakította). A lehetőséggel élni tudott: alakításáért először jelölték Oscar-díjra, berobbant a köztudatba, divatot is teremtett, hajviseletét, ruháit és fekete svájcisapkáját sok nőtársa kezdte utánozni. Következő filmjében, A Thomas Crown-ügyben Steve McQueen volt a partnere, aki egy időre a magánéletben is társa lett. (A színészek közül ő volt az egyetlen, aki a film remake-jében három évtizeddel később, 1999-ben ismét feltűnt.)

A következő időszakban a csontos arcú, "gonosz" tekintetű, mégis férfiak millióinak szívét megdobogtató színésznő a legnagyobb színészekkel és rendezőkkel dolgozhatott. Szerepelt filmdrámában (A megegyezés), westernekben (Kis nagy ember, Doc Holliday, Oklahoma olaja), katasztrófafilmben (Pokoli torony), politikai krimiben (A keselyű három napja), Miladyként ármánykodott A három testőrben és A négy testőrben. Pályafutása talán legemlékezetesebb alakítását 1974-ben Roman Polanski Kínai negyed című krimijében Jack Nicholson partnereként nyújtotta. A rendező ugyan eleve őt szemelte ki, a szerepet mégis csak azután kapta meg, hogy riválisa, Ali MacGraw - akkoriban a producer felesége - Steve McQueen kedvéért faképnél hagyta urát. A forgatás legendásan rossz légkörben zajlott, a rendező és a díva vitája többször a tettlegességig fajult. A végeredményen ez egyáltalán nem érződött, a filmet 11 kategóriában jelölték az Oscar-díjra. Ekkor még üres kézzel távozott (csak a forgatókönyv nyert), 1976-ban viszont már magához szoríthatta a filmvilág legrangosabb kitüntetését, amelyet a média világának visszáságait leleplező, Sidney Lumet rendezte Hálózat című filmdráma főszerepéért ítéltek neki.

A nyolcvanas évek elején az Anyu a sztár című életrajzi produkció, amelyben Joan Crawford színésznőt formálta meg, s amelyben filmbéli lányától valójában csak tizennégy évvel volt idősebb, egy időre véget vetett karrierjének: a lesújtó kritikák mellé a legrosszabb alakításért járó Arany Málna-díjat is "bezsebelte", sőt versenyben volt az évtized legpocsékabb színésznője nem túl hízelgő címért is. Kudarccal végződött házassága depresszióssá tette, alkohol- és nikotinfüggőségétől csak orvosi segítséggel tudott megszabadulni. A kilencvenes években forgatott filmjei közül emlékezetesebb az Emir Kusturica által rendezett, az amerikai álomról szóló Arizonai álmodozók című filmdráma, amelyben Johnny Depp oldalán játszott, valamint a Don Juan DeMarco című romantikus vígjáték, utóbbiban az idős Marlon Brando és ismét Depp volt a partnere, a legenda szerint a szerepet is az utóbbi ajánlására osztották rá.

1994-ben azzal hívta fel magára a figyelmet, hogy beperelte a zeneszerző Andrew Lloyd Webbert, aki - arra hivatkozva, hogy a színésznő nem énekel elég jól - elvette tőle a Sunset Boulevard című musical főszerepét a Broadwayn. Az ügy peren kívüli egyezséggel zárult, a minden bizonnyal tetemes fájdalomdíj összegét nem hozták nyilvánosságra. Az utóbbi évtizedekben jobbára epizódszerepekben és tévésorozatokban tűnik fel, játszott a többi közt a Columbo, a Helyszínelők és a Grace klinika egy-egy részében. Legutóbbi munkájának, a The Bye Bye Man című thrillernek a tervek szerint októberben lesz a bemutatója.

Az idősen is mutatós sztárt számos férfihoz fűzték gyengéd szálak, de csak kétszer ment férjhez, és egy gyermeke van, akit örökbe fogadott. A színésznő Looking for Gatsby címmel 1995-ben jelentette meg önéletrajzát (a cím arra utal, hogy 1974-ben nem ő, hanem Mia Farrow kapta meg a hőn áhított szerepet A nagy Gatsby című filmben). Az Oscar-, Golden Globe-, Bafta- és Emmy-díjas színésznőnek csillaga ékesíti a Hollywoodi Hírességek sétányát, 2011-ben a cannes-i nemzetközi filmfesztiválon megkapta a francia Művészet és Irodalom Lovagrendjének kitüntetését. Ebben az évben a filmmustra hivatalos plakátján is ő szerepelt a kifinomultság és az időtlen elegancia modelljeként. (A képet 1970-ben készítette róla Jerry Schatzberg rendező, aki korábban a színésznő vőlegénye volt.) 2013-ban a locarnói nemzetközi filmfesztiválon elsőként vehette át a Leopard Club Award kitüntetést.