Budapesten született, s már általános iskolásként érdeklődött a rajzfilmek iránt, rajzszakkörökbe is járt. A Mafilmnál szerzett díszletfestői és trükkfilmrajzolói tapasztalatok után 1968-ban került a Pannónia Filmstúdióhoz. Volt fázisrajzoló, kulcsrajzoló, animátor, majd társrendező. Olyan népszerű sorozatokon dolgozott, mint a Gusztáv, a Mézga vagy a Kérem a következőt, s részt vett a János vitéz című egész estés rajzfilm munkálataiban. Rajzfilmrendezői diplomáját 1971-ben vette át, két évvel később lett önálló rendező, első önálló rajzfilmjét A kő címmel készítette (1974), Nepp József ötlete alapján.

1980-ban megszületett A légy című animációs rövidfilmje, amely elkészülte évében több fesztiválon is díjat nyert. Az eredeti forgatókönyvet négy évvel korábban adta be először, s a filmtervet végül többszöri próbálkozás után Hankiss Elemérnek, a Pannónia Filmstúdió akkori dramaturgjának javaslatára fogadták el. A film úgynevezett háttéranimációs technikával készült, a rendező csaknem 3600 rajzból állította össze művét. Kezdetben vízfestékkel dolgozott, de mivel a film a próbavetítésen túl gyorsnak bizonyult, inkább zsírkrétát használt a rajzokhoz. Az alkotás, amelyért 1981-ben Oscar-díjat kapott, egy légy életének utolsó pár percét mutatja be, a néző az ő szemével látja a világot egészen addig, míg agyon nem csapják. A négyperces film két évig készült, s ezalatt több változáson ment át - a címe eredetileg A bogár volt, s kitaláltak egy másik véget is: a légy visszafordul, üldözője szemébe repül, aki elájul, a légy pedig kiröppen az ablakon, - a politika azonban nem járult hozzá ehhez a befejezéshez. A háttérzörejeket is az alkotók gyűjtötték verejtékes munkával: a galambok hangját korahajnalban kellett rögzíteni, az óra hangját egy orosz ébresztőóra ketyegésétől kölcsönözték, a dongó hangját pedig az egyik kellékes a szájával utánozta. Az akkori hazai viszonyokra jellemzően az Oscar-díjkiosztóra nem Rófusz Ferenc utazhatott, hanem a Hungarofilm akkori vezetője, akitől a rendőrség a szállodában vette vissza a filmszakma legrangosabb elismerését. Rófusz csak másfél hónap múlva kaphatta meg Los Angelesben az aranyszobrot, mert az amerikaiak másnak nem adták ki.

Amerikából hazatérve 1982-ben megkapta a Balázs Béla-díjat, s tele volt tervekkel: elkészítette a Holtpont (1982) és a Gravitáció (1984) című rövidfilmeket. Utóbbi ötlete tíz éve foglalkoztatta, de fennakadt a cenzúrán. A filmben kék az almafa, kékek az emberarcú almák, amelyek egyszerre mind elfonnyadnak, elrohadnak és leesve szétloccsannak. Egy egészségesnek látszó alma más sorsra vágyik: leszakítja magát a fáról, a földre érve azonban ő is szétfröccsen, mert belül ugyanolyan rohadt, mint a többi. Rófusz ezután úgy érezte, elfogyott körülötte a levegő. 1984-ben egy koncertiroda segítségével Németországba került, hivatalosan muzsikusként. Valójában rajzfilmstúdióknak dolgozott, s filmeket készített. 1988-ban Kanada legnagyobb stúdiójához (Nelvana) hívták, így családjával a tengeren túlra költözött. Három évvel később Torontóban létrehozta Fly Films nevű stúdióját, amely reklámfilmeket, videoklipeket és játékfilmekhez speciális rajzfilmeffektusokat készített.

A rendező 2001-től ismét Magyarországon él. 2002-ben befejezett Tüzet szüntess című nyolcperces animációs filmje háborúellenes állásfoglalás a gyermekek védelmében. 2004-ben készült el a Szerencsi, fel című európai uniós ismeretterjesztő produkció, amely miatt plágiumvádba is keveredett egykori amerikai kollégája, a magyar származású Steve Fellner részéről. 2005-ben mutatták be a Kutyaélet című alkotását, majd a Réka meséi című népszerű könyvsorozat nyomán a gyermekbetegségekkel foglalkozó kötetekből animációs tévésorozatot készített. Ticket című kilencperces animációja (2011), amely újra hagyományos technikával készült (a hétezer rajzot hárman készítették a rendezővel együtt), csak az effektekhez hívták segítségül a számítógépet, egy ember életét követi nyomon a születéstől a halálig. A légy perspektíváját megidézve most a főhős szemszögéből ábrázolja a férfi életének fordulópontjait. Az alkotás több nemzetközi filmfesztivál fődíját, valamint a Kecskeméti Animációs Filmfesztiválon a gyerekzsűri díját nyerte el. Az utóbbi években készült, Hoppi mesék című tévésorozata óvodás korú gyermekeknek szól. A rendező több filmjén is együtt dolgozott Kanadában élő fiaival, akik mindketten 3D-animátorok.

Az első Oscar-díjas magyar alkotás rendezője 2006-ban átvehette a FilmJus által alapított produceri díjat. Tanított a Budai Rajziskolában, 2010-től a Moholy-Nagy Művészeti Egyetem címzetes egyetemi tanára. 2011-ben Kossuth-díjjal tüntették ki az életet és annak értelmét kutató, nemzetközileg is nagyra becsült animációs és rajzfilmrendezői munkásságáért. 2012-ben a Magyar Művészetért Díjban részesült. Néhány éve úgy nyilatkozott, hogy számos filmterve van, szeretne egy festmény-animációt készíteni. Akkor így fogalmazott: "Filmtervekkel tele van az asztalom, egy rajzfilmes ugyanis soha nem megy nyugdíjba".