1782. október 27-én született Genovában. Nyolcévesen már koncertezett, konzervatóriumi tanára tizenhárom évesen útjára bocsátotta, mondván: már nincs mit tanítani neki. Paganini a korán jött sikerrel nem tudott megbirkózni, inni és kártyázni kezdett. A zülléstől végül egy ismeretlen asszony mentette meg, aki menedéket adott neki, ő pedig három évig teljes visszavonultságban gyakorolt. Amikor 1810-ben ismét turnézni kezdett, a kor szokásától eltérően egyedül, kísérő nélkül lépett fel.

Az 1830-as években megint visszavonult, de most a higanymérgezés miatt, amelyet a szifiliszére adott kezelés nyomán kapott. A "bánatban elveszve" töltött két év után 1824-ben tért vissza a koncertpódiumra, 1828-tól hatéves európai koncertkörutat kezdett. Ekkor már - mai értelemben véve - szupersztárnak számított, angliai fellépéseiért olyan hatalmas gázsit zsebelhetett be, amekkorát addig még egyetlen előadóművész sem kapott. Ám amilyen könnyen kereste, olyan gyorsan költötte el a pénzt: szenvedélyes szerencsejátékos és nőcsábász volt. Halála előtt néhány évvel Párizsban akart kaszinót nyitni, de ebben az egy dologban nem járt sikerrel. Minden idők talán legnagyobb, de mindenképpen leghíresebb hegedűse 1840. május 27-én Nizzában halt meg.

Paganini a romantikus művész őstípusa, előadói hírneve - méltán - túlszárnyalta a zeneszerzőit. A közönség szinte hisztérikusan rajongott a sápadt, sovány, horgas orrú, csapzott hajú művészért, aki köré szerelmi kalandjai és szakmai diadalai miatt is legendák szövődtek. Fellépései alatt a lassú részeknél olykor sírtak a nézőtéren, máskor egy gyors darab előadása után egyik hallgatója napokig félőrülten hajtogatta: látta, hogy maga az ördög segít a hegedűsnek. Nevezték istennek és a sátán cimborájának, aki lelkét adta cserébe káprázatos játékáért, nem egy hallgatója keresztet vetett, amikor a hegedűs bejött a terembe.

Kedvenc hegedűje egy Guarneri volt, amelyet a hangzása miatt ágyúnak nevezett. A hangszeren - a szokásostól eltérően - egy szinten voltak a húrok, így akár egyszerre három vagy négy húrt is meg tudott rajta szólaltatni. A hangszert egy kereskedőtől egyetlen koncertre kapta kölcsön, de megtartotta, a kereskedő pedig nem mert reklamálni, annyira félt a hegedűs állítólagos természetfeletti hatalmától. Az a szóbeszéd is tartotta magát, hogy a hegedű hangja azért ilyen különleges, mert Paganini elcsábított és meggyilkolt egy nőt, akinek lelkét ide börtönözte be - sokan hallani is vélték a sikongását játék közben.

Az ördög cimborájának tartott művésznek holtában sem adatott meg a nyugalom: az egyházi tiltás miatt csak két hónap múlva tudták eltemetni, akkor is birtokának kerítése mellé. Az arra járók azonban különös hangokra panaszkodtak, így 1844-ben genovai házának kertjében, majd 1845-ben Pármában temették el, egyházi végtisztességet csak húsz évvel halála után kapott.

Paganini bravúrdarabjai közül ma már jobbára csak versenyműveit és a Moto Perpetuót játsszák. Berlioz neki írta a Harold Itáliában című darabját, de ő komolytalannak tartotta a brácsaszólamot, ezért sohasem volt hajlandó eljátszani. Elképesztő technikáját ma a Marfan- avagy Ehlers-Danlos-szindrómának tulajdonítják: ez a betegség egyebek között rendellenesen hosszú és hajlékony ujjakkal jár.

A balkezes zseni képes volt egy fogással négy húron három oktávot játszani, ami szinte lehetetlen feladat. A legenda szerint egyik koncertjén elszakadt a hegedű egyik húrja, Paganini azonban nem zavartatta magát: a megmaradt három húron zavartalanul játszott tovább. Ettől kezdve szívesen kápráztatta el közönségét azzal, hogy akár egyetlen húron adott elő darabokat (írt is ilyen kompozíciókat), máskor a négy húrból egyet fél hanggal feljebb hangolt, de ezt nem lehetett észrevenni. Hatása szinte felmérhetetlen a zene fejlődésére, korábban elképzelhetetlen szintre emelte hangszerének technikáját, hasonlóra csak Liszt volt képes a zongorán.