1884. július 12-én született Livornóban egy elszegényedett zsidó pénzváltó negyedik gyermekeként, apja éppen az ő születésének évében ment tönkre. A sok nehézség mellett is Amedeo művelt fiatalemberré vált, aki előbb a firenzei Szabad Akt Iskolában, majd a velencei művészeti akadémián készült a művészi pályájára. Velencében került kapcsolatba a futurizmus vezéralakjaival, Umberto Boccionival és Ardengo Sofficivel. Ebből a korszakából vázlatokon és néhány festményen kívül alig maradt fenn műve.

1906 telén érkezett Párizsba, a Monmartre-on szállt meg, a Bateau-Lavoirnak (Mosoda-hajó) nevezett legendás művésztanya szomszédságában. "Az olasz, aki mindig verseket szaval" hamar megkedveltette magát a művészvilágban. Az 1910-es években szinte kizárólag külhonból összesereglett festők és szobrászok valósították meg a látás forradalmát. Az École de Paris (Párizsi Iskola) néven ismertté vált csoportosulásnak Modigliani volt az egyik legjelentősebb alakja. Festményeinek erős, tiszta színei a fauve-ok (vadak) színvilágát idézik, szobrainak leegyszerűsített mértani formái pedig a kubizmus hatására utalnak.

A portréfestészet mellett a szobrászat is foglalkoztatta, a román Constantin Brancusi fogadta tanítványának. Szobrait a görög kariatidák, az óceániai és az afrikai törzsi művészet ábrázolási módja ihlette. Erre utalnak híres, szemgolyó nélküli, hosszúkás női arcok, a letisztult körvonalak, az elnyújtott, lágy formák. Törékeny egészsége miatt azonban fel kellett hagynia a nagy testi erőt igénylő szobrászkodással.

Jóllehet szobrászattal is foglalkozott, mégis gyengédségről, érzékenységről tanúskodó finom portréiról ismert, amelyek éles ellentétben állnak heves természetével, vad dorbézolásaival. Legismertebb képei közül néhány: A csellista (1909), a Kék szemű nő (1917), Kislány kékben (1918). Az első világháború kitörése után szerelmi szálak fűzték egy dél-afrikai újságírónőhöz. A nála öt évvel idősebb Beatrice Hastings anyagilag is támogatta, képeit, szobrait ugyanis nem vásárolták.

1917-ben találkozott a tizenkilenc éves, angyalarcú Jeanne Hébuterne-nel. Bár viharos életet éltek, Modigliani Jeanne-ról készült szobrai és portréi mégis meghitt gyengédséget árasztanak. Az 1917 őszén a párizsi Berthe Weill Galériában megtekinthető első önálló kiállításának megnyitója merész aktképei miatt zajos botrányt keltett, a tárlat végül mégis meghozta a közönségsikert.

Mecénása, Léopold Zborowski lengyel költő és műgyűjtő 1918-ban Nizzába költöztette az általa pártolt művészeket, köztük Modiglianit is. A mediterrán hangulat idegesítette, csak néhány tájképet festett, továbbra is műteremben alkotott. Jeanne állapotos lett, különváltak, de kislányuk megszületésekor ismét összeköltöztek.

Modigliani hajszolt életet élt, az alkoholhoz, kábítószerekhez menekült, ami tovább súlyosbította tüdőbaját. 1920 januárjában, egy fagyos éjszakán részegen dülöngélt hazafelé, de elfáradt, hosszasan üldögélt egy padon, majd teljesen átfagyva ment jéghideg műtermébe lefeküdni. Másnap ott talált rá egyik barátja. Már reszketett a láztól, bevitték a Charitébe, a szegények kórházába, ahol 1920. január 24-én, alig 36 éves korában meghalt. Egy nappal később a második gyermekükkel várandós Jeanne Hébuterne kivetette magát az ablakon.

Modigliani ecsetje és vésője életében nem biztosított számára megfelelő megélhetést: képeinek fényes pályafutása csak a művész halála után bontakozott ki. Műgyűjtők és múzeumok versengtek alkotásaiért. 2003-ban A szomorú arcú angyal című tárlat alkotásainak több mint egynegyedét, száz festményét, grafikáit, szobrait mutatta be Párizsban. A Musée de Luxembourg előtt hónapokon át több száz méteres sor kígyózott, hogy megtekinthesse műveit, köztük az egykor határozott rendőri fellépést igénylő erotikus kisugárzású aktokat, amelyeket addig még sohasem állítottak ki egységes sorozatként. Festményei, szobrai az árverések legsikeresebb darabjai, leütési árukkal még a derűlátó alkuszok várakozásaira is rácáfolnak. 2013 februárjában a Christie's londoni aukcióján 26,9 millió fontért (9,1 milliárd forintért) kelt el egyik Jeanne Hébuterne-t ábrázoló festménye.