Az 1981. december 3-án született „Kölyök” (El Guaje) szülővárosának csapatában, az UP Langreóban kezdett futballozni, 18 esztendősen a gijóni Sporting Segunda B-ben szereplő tartalékcsapatában szerepelt, a következő idényeket (2000–2003) a Sporting másodosztályú nagycsapatában játszotta végig.

2003-ban szerződtette a Zaragoza, ahonnan két évvel később továbblépett, 2005 ősze már a Valenciában találta. Quique Flores egyékes játékrendszerében ő lett a csatár, miközben az olasz Marco Di Vaio eligazolt a csapattól, a holland Patrick Kluivert meg többnyire a cserepadot melegítette. A 2005–2006-os idény végén az aranycipős Samuel Eto’o-tól csak eggyel elmaradva, 25 góljával második lett a góllövőlistán.

Egészen 2010-ig játszott a Valenciában, addigi élvonalbeli pályafutása során a Zaragozában 73/32, a Chében pedig 166/108 volt a mérlege. A két klubbal összesen három trófeát nyert, mindkettővel egy-egy Király-kupát, illetve a Zaragozával egy spanyol szuperkupát.

2006-ban megkapta a Don Balón díját, mint az idény legjobb spanyol játékosa. 2006, 2007, 2009 és 2010 végén is az övé lett a legendás baszk csatárról, Telmo Zarráról elnevezett Zarra-díj, amelyet a Primera División legeredményesebb spanyol góllövője kap meg minden szezon végén. Minden egyes, a Valenciában töltött idényében ő lett a csapat házi gólkirálya a spanyol élvonalban.

A Barcelonában új dimenzióba került a pályafutása, noha csak az első szezonja sikerült igazán jól. Utána súlyos sérülést szenvedett, amelyből csak nehezen épült fel. A katalánoknál 77 bajnokin 33 gólt szerzett, de ellentétben korábbi klubjaival, soha nem számított a csapat első számú csatárának. Ennek ellenére a három idény alatt nyolc trófeát nyert, Messiéknek is köszönhetően.

Talán nem túlzás, igazi legenda a válogatott szereplése alapján lett. Egyike volt annak az öt spanyol mezőnyjátékosnak, akik mind a négy meccsen szerepet kaptak a 2006-os vb-n. A 2008-as Európa-bajnokság megnyerésében főszerepet játszott. Az első csoportmérkőzésen, Oroszország ellen mesterhármassal nyitott. A következőn, Svédország ellen szintén betalált, ezzel győztes gólt rúgott. Az olaszok ellen, legjobb nyolc közé jutásért játszott mérkőzésen a hosszabbítás utáni tizenegyesrúgásoknál értékesítette a maga büntetőjét. Az elődöntőben az első félidő elején egy szabadrúgás nyomán meghúzódott, le kellett cserélni, ezzel befejeződött számára az Európa-bajnokság. De négy góllal így is gólkirály lett, bekerült az Eb álomcsapatába.

A 2009-es Konföderációs Kupán bronzcipőt nyert, bekerült ismét a torna álomcsapatába. Közben a spanyol labdarúgás rekordere lett azzal, hogy 2008-ban 12 gólt szerzett a válogatottban. Ugyancsak csúcsot állított fel azzal, hogy hat egymást követő válogatott mérkőzésen is a kapuba talált.

A 2010-es dél-afrikai tornán világbajnok lett, öt gólt szerzett a döntőig vezető úton, a vb-n senki sem szerzett nála több gólt (Wesley Sneijder, Diego Forlán és a több asszisztja miatt vb-gólkirálynak, aranycipősnek jelölt Thomas Müller is ötig jutott), beválasztották a torna All Star-csapatába.

A 2012-es Európa-bajnokságon, a spanyolok nagy triplázásának (Eb-arany–vb-elsőség–Eb-arany) tornáján ellenben nem vehetett részt, nem épült fel lábtöréséből. Vicente Del Bosque várt rá, szerette volna a keretbe hívni, de a középcsatár nem volt százszázalékos állapotban.

A 2014-es világbajnoksággal bezárólag (még azon is szerzett gólt) viszonylag rendszeresen játszott a válogatottban, hacsak nem volt sérült. Akkor is, amikor már az Atlético Madrid mezét viselte, 2013 nyarától.

A 2014–2015-ös idényben négy meccsen két gólt szerzett az ausztrál Melbourne Cityben, kölcsönjátékosként, de az igazi légióskarriert Amerikába szerződése indította el. Négy évet játszott a Major League Soccerben, Észak-Amerika profi bajnokságában, a New York csatáraként 124 mérkőzésen 80 gólt szerzett.

Olyan jól futballozott, hogy 2017-ben még a spanyol válogatottba is visszakerült. A Furia Rojában végül 98 mérkőzésen 59 góllal zárt, ezzel a 21. század eddigi legeredményesebb válogatottjának valaha volt legjobb góllövője. Óriási fölénnyel vezeti a spanyolok góllövőlistáját, a második helyezett Raúl 44, a harmadik Fernando Torres 38 góllal zárt.

David Villa a 2019-es évet Japánban, a Vissel Kobe csapatában, Andrés Iniesta és a a német Lukas Podolski klubtársaként tölti. Ez a búcsúidénye.