Liverpoolban született, eszmélése a rock and roll őrület korszakára esett. Õ is gitárt ragadott hát, játszani Buddy Holly, Chet Atkins és Duane Eddy lemezeit hallgatva tanult meg. Még tizenöt éves sem volt, amikor iskolatársa, Paul McCartney bevette a Quarrymen nevű együttesbe, amely néhány év és névváltozás után Beatles néven futott be. Addig azonban még állt előttük néhány nehéz év, amikor a hamburgi matrózkocsmákban játszottak; a gitárost a szigorú német hatóságok még haza is zsuppolták, mert nemcsak fiatalkorú volt, de munkavállalási engedéllyel sem rendelkezett.

A Beatle-mánia kitörése vegyes érzelmekkel töltötte el: túlzott népszerűségük néha már nyomasztotta, és zavarta, hogy a koncerteken a sikoltozó rajongók, a lemezeken John Lennon ritmusgitárja nyomja el az ő hangszerének hangját. Hiába volt zeneileg ő a legigényesebb (példaképe Andrés Segovia, a klasszikus gitár virtuóza volt), a Lennon-McCartney szerzőpáros mellett árnyékban maradt, szerzőként és énekesként is csak egy-két szám jutott neki albumonként.

Amikor a csapat felhagyott a koncertekkel és a stúdióban szabadon kezdett kísérletezgetni, Harrison szinte kivirult. Olyan klasszikus dalokkal rukkolt elő, mint a Something (első szerzeménye, amely Beatles-kislemez A-oldalán jelent meg), a Here Comes The Sun és a While My Guitar Gently Weeps. Utóbbin a szólót legjobb barátja, Eric Clapton játszotta, akivel barátságukat még az sem rontotta meg, hogy Harrison első felesége később a lassúkezű gitáros neje lett (Clapton az udvarlás közben neki írta a Layla című dalát).

Harrison 1965-ben kötött barátságot az indiai szitárművész Ravi Shankarral, akinek zenéjét ő ismertette meg a Nyugattal, az indiai hangszert pedig több Beatles-dalban is megszólaltatta. A Beatles 1967-es indiai útja, amelyen Maharishi Mahesh jógi tanításait hallgatták, a többiek számára csak futó kalandnak, számára viszont egész életét meghatározó élménynek bizonyult.

A Beatles 1970-es feloszlása után sokak meglepetésére Harrison szólókarrierje indult a leglátványosabban: All Things Must Pass című tripla albuma és a My Sweet Lord című dala is listát vezetett. E szám miatt plágiumper is indult ellene, amelyet elvesztett, holott egész bizonyosan nem szándékosan koppintotta a Chiffons együttes egy 1962-es slágerét. George volt az első humanitárius célú rockesemény, a New York-i Banglades-segélykoncert szervezője, az erről készült film és lemez is az ázsiai ország éhező millióit segítette.

A hetvenes évek végétől keveset lehetett hallani róla, lemezeit csak elszánt rajongói vásárolták, persze ők sem voltak kevesen. 1987-ben a Cloud Nine című albummal került ismét a reflektorfénybe, ezután részese volt a Traveling Wilburys nevű szupercsapatnak, amelynek két albumán Bob Dylan, Roy Orbison, Tom Petty és Jeff Lynne is zenélt és énekelt.

Harrison a Beatles tagjaként óriási pénzeket keresett, még az együttes felbomlása után is, de az üzleti életben tett próbálkozásai rendre kudarccal zárultak. Lemezkiadója, a Dark Horse megbukott, miként filmproduceri cége is csődbe ment - igaz, ezelőtt még segített elkészíteni a Monty Python csoportnak a ma már kultikusnak számító Brian élete című filmet.

A kilencvenes évek elejétől teljesen visszavonult, idejét családjának szentelte. Az új évezred beköszöntével dolgozni kezdett 1970-es tripla albumának újrakevert és bővített változatán, amely nem sokkal halála előtt jelent meg. Harrison a kilencvenes évek végétől küzdött a rákkal, amely végül 2001. november 29-én végzett vele; szervezete akkor már egyébként is gyönge volt, mert 1999 karácsonyán egy őrült megkéselte otthonában. Halálával véglegessé vált, hogy a Beatles Lennon halála után megmaradt tagjai sem lépnek fel többé közösen, igaz a három zenész és Yoko Ono, Lennon özvegye 1995-ben együtt gondozta a négyes történetéről szóló, Antológia című filmsorozatot, könyvet és lemezt.

George utolsó albuma, a Brainwashed már posztumusz jelent meg 2002-ben fia, Dhani Harrison, valamint Jeff Lynne gondozásában. Barátai és zenésztársai halála első évfordulóján nagyszabású koncerttel emlékeztek rá.