Howe játékos-pályafutása jelentős részét a West Bromwich Albion (WBA) csapatában töltötte, amelynek színeiben 1955 és 1964 között megközelítőleg 350 mérkőzésen lépett pályára a Premier League-ben. Később két évig az Arsenal védője, sőt egy ideig csapatkapitánya volt. Az angol válogatottban 23 meccset játszott, és az 1958-as világbajnokságon is részt vett.

A szurkolók 2004-ben a WBA történetének legjobb 16 játékosa közé választották.

Edzői karrierjét az Ágyúsok tartalékcsapatánál kezdte, majd átvette az első keret irányítását. 1971 tavaszán az ő vezetésével lett bajnok és FA Kupa-győztes az Arsenal, ennek ellenére távozott, és korábbi klubja, a WBA vezetőedzője lett. Később a Leeds Unitednél, majd a török Galatasaraynál vállalt munkát, 1983 és 1986 között ismét az Arsenalt edzette, és az angol válogatott szakmai stábjának is tagja volt.

Ezt követően a Wimbledon, a QPR és a Coventry City csapatánál is dolgozott másod-, illetve vezetőedzőként, majd televíziós szakkommentátorként tevékenykedett. 1994 januárjától két és fél éven keresztül Terry Venables szövetségi kapitány munkáját segítette az angol válogatottnál, amely az 1996-os hazai rendezésű Európa-bajnokságon elődöntős volt.

Howe 2003 nyarán vonult vissza az edzői pályától, de ezután is rendkívül aktív volt: a BBC sportrovatában és a hivatalos Arsenal-magazinban publikált, utánpótlástrénerek számára edzésterveket készített, és az Ír Labdarúgó Szövetség munkáját segítette.

"Õ az angol labdarúgás egyik legelismertebb edzője" - írta honlapján a Donald Howe szerdai halálhírét bejelentő Angol Labdarúgó Szövetség (FA).