Az 1874. október 8-án született Bethlen régi erdélyi főnemesi családból származott, de a nagy erdélyi fejedelem Bethlen Gáborral nem állt rokonságban. Kilencéves koráig Erdélyben nevelkedett, ezután tíz évig Bécsben járt iskolába. A budapesti egyetem jogi karán és fél évig Angliában folytatott tanulmányokat, majd a mosonmagyaróvári agrárfőiskolát látogatta. Ezután az erdélyi családi birtokon gazdálkodott és bekapcsolódott a politikai életbe.

1901-től volt országgyűlési képviselő és az 1919 és 1921 közti időszakot kivéve 1939-ig a törvényhozás tagja maradt. Az első világháborúban több fronton szolgált, a vereség és az Osztrák-Magyar Monarchia összeomlása után élesen bírálta a Károlyi Mihály vezette kormány tevékenységét. A Tanácsköztársaság kikiáltása után az ellenforradalmi erők egyik fő szervezője, a Bécsben ténykedő Antibolsevista Comité vezetője lett.

Az általa létrehozott Keresztény Nemzeti Egyesülés Pártja 1920-ban megnyerte a választásokat. Horthy Miklós kormányzó 1921. április 14-én nevezte ki miniszterelnöknek. Bethlen egy évtizeden át hivatalban lévő, keresztény-nemzetinek nevezett kormánya stabilizálta a trianoni béke sokkját elszenvedő, megcsonkított országot. Legitimista érzelmei ellenére 1921 októberében meghiúsította a második királypuccsot, a lemondott IV. Károly visszatérési kísérletét a trónra, majd keresztülvitte a Habsburgok trónfosztását. Az 1921. decemberi soproni népszavazás révén és a baranyai háromszög visszatértével sikerült csökkentenie a területi veszteségeket. A Bethlen-Peyer-paktummal a rendszer parlamenti ellenzékévé tette a szociáldemokrata pártot.

Bethlen 1922-ben a kisgazdákkal történt egyesüléssel létrehozta az Egységes Pártot, amely a rendeleti úton leszűkített választójog, a nagyobb városok kivételével visszaállított nyílt szavazás révén kényelmes parlamenti többséggel rendelkezett. Pártjából 1923-ra kiszorította a Gömbös Gyula vezette szélsőjobboldali fajvédőket.

Az évtized közepére a Magyar Nemzeti Bank létrehozásával, 250 millió korona népszövetségi hitel felvételével sikerült stabilizálnia a gazdaságot, csökkentette az állam veszteségeit, új vámrendszer lépett életbe, 1927-ben bevezették a pengőt. Bethlen helyzete az 1925 végén kipattant frankhamísítási botrány miatt átmenetileg megingott, de lemondását Horthy nem fogadta el. Kormánya új szociális és kultúrpolitikát alapozott meg, kötelező beteg- és nyugdíjbiztosítást vezetett be, a közegészségügy és a népiskolai hálózat fejlesztésébe kezdett.

Külpolitikája Trianon revíziójára irányult: a határ menti magyarlakta területeket népszavazás nélkül akarta visszaszerezni, népszavazást javasolt a Délvidéken, ahol a magyarság kisebbségben volt, s autonómiát Erdélyben, az ott élő népek egyenjogúsága alapján, ám mindez a kisantant létrejötte miatt elérhetetlennek bizonyult. Az angolbarát Bethlen Londonra és Olaszországra próbált támaszkodni, de közeledett Németországhoz is.

Az 1929-ben kezdődött nagy gazdasági világválság Magyarországot is megrendítette. A válság hatásait Bethlen hitelekből próbálta mérsékelni, de végül megszorító intézkedésekre kényszerült. A növekvő elégedetlenség miatt 1931 augusztusában lemondott, többé nem vállalt kormányzati tisztséget, de a kormánypárt vezetőjeként (a pártból 1935-ben lépett ki Gömbös Gyulával támadt ellentétei miatt), majd Horthy tanácsadójaként jelentős szerepe maradt a magyar politikai életben, 1939-ben a felsőház örökös tagja lett.

Az 1930-as évek közepétől megvalósuló egyoldalú német orientációt - hiába kerültek vissza jelentős magyarok lakta területek a két bécsi döntés révén - ellenezte, miként a zsidótörvényeket és a belépést is a második világháborúba. Magyarország 1944. március 19-i német megszállása után bujkált, 1944 telén felvette a kapcsolatot a szovjetekkel, de elzárkózott az együttműködéstől a kommunistákkal. A szovjet hatóságok letartóztatták, a Szovjetunióba hurcolták, feljegyzések szerint az ekkor már nagybeteg, hetvenkét éves Bethlen 1946. október 5-én halt meg moszkvai börtönében.

Hamvait 1994-ben hozták haza, és a Fiumei úti Nemzeti Sírkertben helyezték végső nyugalomra, a budai Várban, a Szent György téren és Nagykanizsán is áll szobra.