Nagyszalontán (ma Salonta, Románia) született bihari dzsentricsaládban, apja közjegyző volt. Máramarosszigeten érettségizett, majd a budapesti Pázmány Péter Tudományegyetem jogi karán szerzett diplomát. Az első világháborúban a Lemberg közelében folyó harcokban súlyosan megsebesült, ezután felmentették a katonai szolgálat alól, és a Magyar Figyelő, valamint a Déli Hírlap munkatársa lett.

1916-ban jelent meg Katonatemetés című verseskötete, amely arról tanúskodott, hogy - Hegedűs Géza szavai szerint - "pompás formaérzéke volt minden költői ihlet és eredetiség nélkül". Õ maga is belátta, hogy nem lírai alkat, ettől kezdve jórészt újságcikkeket és novellákat publikált. 1917-ben - kifejezetten Rózsahegyi Kálmánnak szánva - megírta első egyfelvonásosát, a Rózsikát. 1923-ig az Apolló Kabaré házi szerzőjeként írt egyfelvonásosokat, tréfákat és sanzonszövegeket, paraszti környezetben játszódó, vásott hangú komédiákat (Az ökör, Birtokpolitika, Szép Salamon Sári).

A Tanácsköztársaság kikiáltása után, 1919 tavaszán rövid ideig vöröskatona is volt, majd Bécsben telepedett le. Hazatérése után színdarabjait a Nemzeti Színházban és a Vígszínházban is sikerrel játszották. 1922-ben látott napvilágot első, finoman erotikus és líraian érzelmes szerelmi regénye, a Halálos tavasz, amely átütő sikert aratott. A két háború között írt műveinek (Két fogoly, Szibéria, Szökevény) egyik alapélménye az első világháború okozta társadalmi, erkölcsi válság, más műveiben a középosztály sorsáért érzett aggódás szólalt meg (A fehér szarvas, A fegyverek visszanéznek).

Közben továbbra is írt újságcikkeket, közéleti szerepet is vállalt. Új Szellemi Front elnevezésű kezdeményezésével a Horthy-rendszer hivatalos politikája és a baloldali értelmiség között próbált közvetíteni, sikertelenül. Kitűnőek Iskolája néven alapítványt létesített tehetséges fiatalok számára. A magyar film felvirágoztatására Pegazus néven filmvállalatot alapított, amelynek első munkája a Halálos tavasz volt, Karády Katalinnal és Jávor Pállal a főszerepben. A kasszasiker három további Zilahy-regény (Hazajáró lélek, A szűz és a gödölye, Valamit visz a víz) megfilmesítését is lehetővé tette. 1930-ban írásaiért, tevékenységéért megkapta a Horthy-rendszer egyik legrangosabb elismerését, a Corvin-koszorút.

Az író, aki 1940-től 1944-ig a Híd című hetilap szerkesztője volt, a második világháború kitörése után egyre jobban szembehelyezkedett a Horthy-rendszerrel, 1943-ban mutatta be a Nemzeti Kamaraszínház Fatornyok című, erősen antifasiszta darabját, amelyet az 1944. március 19-i német megszállás után betiltottak.

A háború után újult erővel vetette magát a közéletbe. Szent-Györgyi Alberttel együtt a Magyar-Szovjet Művelődési Társaság első elnöke, illetve az Irodalom és Tudomány című folyóirat főszerkesztője lett. 1945-ben a Magyar Tudományos Akadémia tagjává választották. Tagságát külföldre távozása után megszüntették, majd 1989-ben - posztumusz - visszaállították.

1947-ben hivatalos útra az Egyesült Államokba utazott, s már nem tért vissza. Amerikában írta meg A Dukay család című regénytrilógiáját, amely - minden gyengesége ellenére - a magyar arisztokrácia erkölcsi széthullásának pontos rajza. Műveinek tiszteletdíjából kényelmesen megélt, mégis keservesen viselte az emigrációt, mindig hazavágyott.

A hatvanas évek elején házat vásárolt Jugoszláviában, a vajdasági Újvidéken, s gyakorta elment a határig, hogy átnézhessen Magyarországra. 1973-ban végre hazalátogathatott, s be is adta hazatelepedési kérelmét. Erre már nem kerülhetett sor, 1974. december 1-jén Újvidéken meghalt. Végakarata szerint hamvait Budapesten, a Farkasréti temetőben helyezték el.

Hegedűs Géza írta róla: "Zilahy nem a nagy társadalmi összefüggések és nem a mélyenszántó lélekelemzések írója, de a társadalmi és a lélektani részletek igen jó megfigyelője. Módszerében pedig mesterien vegyíti a romantikát, realizmust, impresszionizmust, olykor a mértéktartó naturalizmust is. Leírásai, alakjai igen szemléletesek, cselekménymozgatása lebilincselő."