A Virginia állambeli Arlingtonban született Helga Meyer német operaénekes és John Bullock amerikai énektanár idősebbik lányaként. A balettozni és énekelni tanuló lány ifjúsága egy részét Németországban töltötte, anyja bajorországi turnéin kisebb statisztaszerepeket osztottak rá és rendszeresen fellépett a nürnbergi gyerekkórussal. Tizenévesen költöztek vissza Amerikába, ahol Sandra az East Carolina Egyetem dráma szakára iratkozott be. Mindössze három vizsgája volt hátra, amikor 1986-ban hátat fordított az iskolának és New Yorkba költözött. Színi tanulmányainak fedezetét bárpultosként, pincérként, ruhatárosként dolgozva teremtette elő, meghallgatásokra járt és az off-Broadway színházaiban is fellépett.

1989-ben egy este meglátta őt Alan J. Levi rendező, aki kis szerepet adott neki a Bionic Woman című tévéfilmben. Bullock évekig küszködött Hollywoodban, zavarba ejtően gyenge filmekben játszott, még filmdalokat is írt és énekelt. A küszködő színésznő 1993-ban az utolsó pillanatban beugorhatott Sylvester Stallone A Pusztító című akciófilmjébe, s bár a szerep nem követelt különösebb színészi képességeket, felfigyelt rá Jan de Bont. A rendező rá osztotta a Féktelenül című akciófilm női főszerepét, jóllehet a producerek szőke és telt idomú hölgyet akartak Keanu Reeves partnerének. A siker láttán aztán megenyhültek, Bullock pedig később így nyilatkozott: "Soha nem gondoltam volna, hogy egy akciófilm fogja megnyitni előttem azokat az ajtókat, amelyeken annyira szerettem volna bemenni".

A következő években egyik romantikus szerep követte a másikat. 1995-ben az Aludj csak én álmodom című filmben egy magányos lányt alakít, akire furcsa körülmények között talál rá a szerelem. A mozi óriási siker volt, a színésznőt első alkalommal jelölték Golden Globe-díjra. Ezt követte a John Grisham regényéből készült Ha ölni kell című dráma, melyben Samuel L. Jackson és Matthew McConaughey volt partnere. A következő évek hullámvölgyet hoztak olyan felejthető mozikkal, mint a Képtelen képrablás, a Szerelemben, háborúban és a Féktelenül második része. Rajongói azonban nem hagyták cserben és a Majd elválik című újabb romantikus darab jól szerepelt a mozi pénztáraknál. (A film saját alapítású filmcégének első produkciója volt.) Ezután Nicole Kidman oldalán az Átkozott boszorkák című vígjátékban szórakoztatta a közönséget, majd Ben Affleck partnere volt a Mint a hurrikánban.

Pályafutása egyik legnagyobb sikere a 2000-ben forgatott Beépített szépség című krimi-vígjáték, amelynek öt évvel később folytatása is született. Bullock egy kemény FBI-ügynököt alakított, akinek el kell indulnia egy szépségversenyen, hogy leleplezhessen egy terroristát. A Két hét múlva örökké című komédiában Hugh Grant oldalán ismét a tőle megszokott szerepkörben jelent meg a vásznon, de ekkor már szerette volna drámai oldalát is megmutatni.

2005-ben az Ütközések című filmben egy államügyész rasszista feleségét keltette életre és már az Oscar-esélyesek között emlegették. 2006-ben ismét Keanu Reevesszel dolgozott együtt a Ház a tónál című drámában, majd a 2007-ben készült Megérzés után két év szünetet tartott. 2009-ben az év egyik legnagyobb kasszasikerében, a Nász-ajánlat című komédiában tért vissza és újabb Golden Globe-jelölést kapott. Ugyanebben az évben a valós eseményeket feldolgozó A szív bajnokai című drámában egy fekete fiút örökbe fogadó anyát játszott el, alakításáért Oscar-díjat és Golden Globe-díjat is kapott a legjobb női főszereplő kategóriában. (Az arany szobrot kisfiára bízta, szavai szerint ő nem is tudja, hol van.) Bullock ugyanabban az évben - egyedülálló módon - az Õ a megoldás című filmért a legrosszabb színésznőnek "járó" Arany Málna-díjat is megkapta, sőt Bradley Cooperrel közösen a legrosszabb páros díját is elnyerte. A színésznő nem kis humorérzékről tanúságot téve átvette a díjat, sőt "köszönő" beszédet is mondott.

Sikersorozata 2013-ban folytatódott a Női szervek című akció-vígjátékkal, amely 230 millió dollár bevételt hozott, a folytatás várhatóan 2016-ban kerül a mozikba. Ugyancsak tavaly Alfonso Cuarón látványos Gravitáció című sci-fijében az űrben magányosa sodródó űrhajóst játszott, s újfent Oscar-díjra jelölték.

A népszerű színésznő pályája nehezen indult, néhány kritikusa szerint a mai napig összesen három jó filmben szerepelt. Ettől függetlenül a közönség kedvence, 2010-ben ő volt a legjobban kereső színésznő és a People magazinban az év női személyisége, tavaly négy kategóriában bizonyult a nézők kedvencének a People's Choice Awards kiosztásakor. A férfiak szerint szépségén nem fog az idő, magánélete mégsem alakult szerencsésen, hét kapcsolatából csak az utolsó végződött házassággal, de 2010-ben annak hűtlensége miatt elvált férjétől. 2010-ben örökbefogadott egy New Orleansban született kisfiút, akit egyedül nevel, a gyermek minden forgatásán ott van.