A dél-itáliai Reggio di Calabriában látta meg a napvilágot. Kisfiúként holland származású anyjának szabászműhelyében szerezte első tapasztalatait a divat világáról: anyjának segített csillogó gombokat, aranyszalagokat és féldrágaköveket válogatni a ruhákhoz. Az ókori görög és római, valamint az absztrakt művészetért egyaránt rajongó ifjú (aki befutása után hatalmas műkincsgyűjteményt halmozott fel) építésznek tanult, de szakmájában egy percet sem dolgozott. Milánóban divatházaknak kreált finomkonfekciós ruhákat, ekkori munkái közül bőrből készült kollekciója keltette a legnagyobb feltűnést. Saját neve alatt 1978-ban jelentkezett női, majd férfi kollekcióval, s még ebben az évben megnyitotta első üzletét.

Bár magát inkább szabónak, mint tervezőnek tartotta, mégis megújította a divatot. Fiatalos, agresszív és szexi ruhái hamarosan világszerte nagy sikert arattak a kifutókon és a hírességek körében egyaránt, 1982-83-as őszi-téli kollekciójáért a legjobb olasz divattervezőnek járó kitüntetést vehette át. Ekkor alkalmazta először a később védjegyévé vált testhezálló, a női vonalat követő, kihívóan merész, mélyen dekoltált ruhákat. Ő volt az első, aki nem eltakarta, hanem főszereplővé tette az emberi testet, s olyan, addig elképzelhetetlen anyagtársításokat alkalmazott, mint a műanyag és a textil, a műanyag és a bőr. Kiemelt szerepet szánt a fémeknek, biztosítótűknek és csatoknak, Liz Hurley befutását nagyban elősegítette, amikor 1994-ben az addig szinte ismeretlen brit színésznő biztosítótűkkel összefogott, laza Versace-ruhában jelent meg barátja, Hugh Grant Négy esküvő és egy temetés című filmjének premierjén. Versace hozta vissza a divatba a rövid szoknyát is, az ő érdeme, hogy a valaha túlságosan is merésznek ható vonalak és színek ma természetesnek számítanak a hétköznapok ruhatárában is.

Az igazi világhírt az 1989-es párizsi és monacói bemutatkozás hozta meg számára, s hamarosan meghódította Amerikát is. Képes volt arra, hogy összeegyeztesse az európai ízlést a hollywoodi igényekkel, miközben az olasz divatot, a finom eleganciát követte. Hírességek lettek rajongói és megrendelői, első divattervezőként ő kapott meghívást a Buckingham-palotába.

Dolgozott a színház, az opera és a balett számára is, hosszabb ideig volt jelmeztervezője a francia táncos-koreográfus Maurice Béjartnak. Tervezett ruhákat a Miami Vice tévésorozathoz, mozifilmekhez (Showgirls, Kika), 1996-ban a Catwalk című, a divat világába kalauzoló filmben önmagát alakította.

1993-tól ékszereket, lakberendezési tárgyakat, bútorokat és étkészleteket kezdett tervezni, nevével kiegészítőket (órát, táskát, napszemüveget, parfümöt, napjainkban már mobiltelefont is) hoztak forgalomba. Még abban az évben bemutatta a hetvenes évek brit punkjainak öltözködését felelevenítő Punk Couture kollekcióját, két évvel később a klasszikus formákat fedezte fel újra. Amerikában megkapta a "divat-Oscart", s világszerte a divat megújítójaként ünnepelték.

Egykori kis üzlete dollár százmilliókat forgalmazó üzleti vállalkozássá nőtte ki magát, világszerte a legdrágább helyeken nyíltak butikjai. A családi birodalomban ő volt a szellemi irányító, Santo testvére a pénzügyeket vitte, Donatella húga divattervezőként dolgozott, és felügyelte a márkanéven futó termékeket, a reklámokért Donatella férje felelt. Versace az elsők között ismerte fel a reklám és a hírességek jelenlétének fontosságát, divatbemutatói társasági-közéleti eseményekké váltak. A ruhakölteményeket valóságos esztétikai-drámai előadás keretében vonultatta fel, modelljei maguk is ünnepelt, keresett sztárokká váltak, ő fedezte fel Naomi Campbellt is.

A divatcézár sikerei és népszerűsége csúcsán, 1997. július 16-án lett brutális gyilkosság áldozata. Miami lakása előtt lőtte le egy sorozatgyilkos férfiprostituált (Versace soha nem titkolta, hogy a saját neméhez vonzódik), aki nem sokkal később magával is végzett. Gyászmiséjén Elton John és Sting énekelt, a Szentírásból Béjart olvasott fel, a vendégek között ott volt Diana hercegnő is. Hamvait a Comói-tóba szórták, amelynek partján állt számos fényűző otthona közül a kedvence. A divatcézár több millió dolláros vagyonát akkor tizenegy éves unokahúgára, a kis hercegnőként emlegetett Allegrára hagyta, a divatház művészeti vezetését Donatella húga viszi tovább. Versace végrendeletében azt is kikötötte, hogy barátja, aki tizennégy évig volt társa, életjáradékot kapjon. Halálával kapcsolatban több feltételezés is napvilágot látott: egyesek szerint komoly tartozása miatt a maffia gyilkoltatta meg, egy másik elképzelés szerint a tettes azért állt bosszút, mert tőle kapta AIDS-fertőzését. (Versace egészsége az 1990-es évek elején egyre romlott, amit hivatalosan egy ritka füldaganatnak tulajdonítottak.)

2000-ben az ausztráliai Brisbane városában megnyílt a róla elnevezett első luxusszálloda. A tengerparton épült Palazzo Versace mozaikburkolatát még a divatcézár által foglalkoztatott vállalkozók készítették, a hallban az egykor a milánói állami könyvtárat díszítő csillár függ, a berendezési tárgyakat az ágyaktól a kávéscsészéken át a személyzet nyakkendőjéig márkajelzése, a kígyóhajú medúzafej díszíti. Halálának tizedik évfordulóján a milánói Scalában mutatták be Béjart Versace emlékének szentelt balettjét, Milánóban utcát neveztek el róla, nevével az Európai Divattervező Intézet ösztöndíjat alapított. Életét többször filmre vitték, életútját a hírek szerint legközelebb Bille August dán rendező dolgozza fel, a divatcézár ruháját képletesen és a valóságban is Antonio Banderas ölti magára.