Az argentin születésű, kétszeres aranylabdás csatár egy nappal születésnapját követően szombaton került egy madridi kórházba, miután szívinfarktust kapott. Di Stéfano áprilisban hasonló okból szorult kezelésre, s volt már baja a szívével 2005 decemberében is, akkor szívritmus-szabályozót kapott.

Alfredo Di Stéfano 15 évesen írta alá első profi szerződését a River Plate-nél, két évvel később pedig bemutatkozott a felnőttek között is, két bajnoki címet nyert a Buenos Aires-i csapattal, majd a válogatottal a Copa Americán is diadalmaskodott. Később a kolumbiai "kalózligában" - amelyben hatalmas pénzek mozogtak - szereplő Millonarios csapatához szerződött, amellyel 1952-ben, a Real Madrid fennállásának 50. évfordulója alkalmából rendezett tornáján játszott. Itt figyelt fel rá a madridi klub, ugyanakkor az ősi rivális FC Barcelona is kinézte magának. Egy sportdöntőbíróság ítélete alapján a két klubnak "osztoznia" kellett volna a futballistán, végül azonban a katalánok elálltak ettől.

Játékos-pályafutásának legsikeresebb korszakát 1953 és 1964 között élte, amikor a Real Madrid színeiben 510 mérkőzésen 418 gólt szerzett. Puskás Ferenccel éveken át a futballvilág egyik legveszélyesebb csatárkettősét alkották. A spanyol válogatottban 31 meccsen 23-szor volt eredményes.

Alfredo Di Stéfanót a totális futball egyik első képviselőjeként emlegették, ugyanis a támadásból és védekezésből egyformán rendkívül hatékonyan vette ki a részét. Pelé, a brazilok háromszoros világbajnoka szerint ő volt minden idők legjobb játékosa.