Szülei Lengyelországból és Romániából bevándorolt zsidók voltak, ő Brooklyn utcáin nőtt fel. A tanulást nem kedvelte, idejét szívesebben töltötte vidámparkokban és játéktermekben. Tizenhat évesen beállt tengerészgyalogosnak, három évig szolgált Libanonban. Leszerelése után volt bírósági rajzoló, cipőügynök, közben színészetet tanult a híres Actor,s Studióban, amelynek jelenleg Al Pacino és Ellen Burstyn mellett egyik társelnöke.

Egy hirdetésre jelentkezve kapott 1965-ben szerepet Martin Scorsese vizsgafilmjében. Kapcsolatuk megmaradt, a sikert 1973-ban a Scorsese rendezte Aljas utcák hozta meg számára, a filmben hitelesen játszotta el a kulturális örökségével küszködő New York-i olaszt. A rendező szerepeltette a mára kultikussá vált Taxisofőrben is, ahol Keitel a kiskorú prostituált futtatóját alakította, az Alice már nem lakik itt című filmben a címszereplő szadista udvarlójaként tűnt fel.

Alakításai felkeltették Francis Ford Coppola figyelmét is, aki őt szemelte ki az Apokalipszis most főszerepére. A sikertől megzavarodott Keitel azonban összeveszett a rendezővel, aki közvetlenül a forgatás megkezdése előtt kirúgta. A kedveszegett színész egy ideig felejthető filmekben tűnt fel, megfenekleni látszó karrierjén aztán ismét Scorsese lendített, aki 1988-ban botrányok és viták övezte Krisztus utolsó megkísértése című filmjében Júdás szerepét osztotta rá.

Keitel zajos sikert aratott a Thelma és Louise című "női road-movie" nyomozójaként, 1991-ben Arany Glóbusz- és Oscar-díjra is jelölték a Bugsy című gengszterfilmben, a legjobb mellékszereplő kategóriában. Abel Ferrera Mocskos zsaru (1992) című alkotásában egy drogos nyomozó ruháját vette magára, szerepelt Quentin Tarantino Kutyaszorítóban című alkotásában, majd a rendező kultikussá vált Ponyvaregényében a "problémamegoldó embert" játszotta, s Tarantinóval együtt szerepelt az Alkonyattól pirkadatig című rendhagyó vámpírfilmben.

A számtalan negatív figura után a Zongoralecke című filmben merőben más szerepkörben mutatkozott be: egy Új-Zélandon élő analfabéta, durva telepest alakított, aki beleszeret egy néma asszonyba. A filmet jegyző Jane Campion rendezőnővel a Szentek és álszentek című alkotásban is együtt dolgozott, amely arra a kérdésre keresi a választ: mi az elme feletti manipuláció mozgatórugója. Keitel nem hajszolja a főszerepeket, szívesen "száll be" független produkciókba, ha ezek művészi kihívást jelentenek számára (Füst, Egy füst alatt - Beindulva).

A gyűrött arcvonású, szomorú tekintetű, a klasszikus szépségeszmény megtestesülésének még jóakarattal sem nevezhető Keitel több mint száz filmet forgatott, volt brutális és emberi, hűvös és romantikus, de mindig hiteles és érzékeny. Az utóbbi években a parádés szereposztású Utódomra ütök című vígjátékban komédiázott ő is egy kisebb szerepben. Jellegzetes arca egy whiskymárka reklámjaiból is ismerős lehet sokak számára, tavaly pedig Beyoncé Pretty Hurts című videóklipjében tűnt fel.

Az egyik legkeresettebb karakterszínész három-négy filmet is készít évente. Egyik kedvence a Szabó István által rendezett, a művészi és emberi felelősséget kutató Szembesítés, amelyben amerikai tisztként vizsgálta a második világháború után a kollaborációval vádolt német karmester, Wilhelm Furtwängler ügyét.

Az idei Berlinalén két filmjének is világpremierje volt: több más híresség mellett ő is szerepelt Wes Anderson a két világháború közötti korszak Európájában játszódó, Grand Budapest Hotel című vígjátékában, Rachid Bouchareb rendező pedig főszerepet osztott rá filmdrámájában (La voie de l'ennemi/Two Men in Town). A hírek szerint Keitelt legközelebb Paolo Sorrentino Oscar-díjas olasz filmrendező az In the Future (Jövőben) című alkotásában fogja instruálni a kamera mögül.