A pápai testőrséget II. Gyula hozta létre 1506-ban, részben a Borgiáktól való félelmében, másrészt azért, mert pápasága alatt a Vatikánnak számos vitája volt Velencével, Franciaországgal és Spanyolországgal.

Az első svájci gárdisták 700 kilométeres gyalogút után érkeztek Rómába 1506 január 22-én, és másnap már szolgálatba is álltak.

A gárda történetének egyetlen fegyveres konfliktusa 1527 május 6-án volt, amikor I. Károly spanyol király csapatai Rómában fosztogattak. Az összecsapásban 147 gárdista vsztette életét.