Caryn Elaine Johnson néven született New York Chelsea nevű kerületében egy ápolónő és egy lelkész gyermekeként. A középiskolából heroinfüggősége miatt kimaradt, de elvonókúrája sikerrel járt, olyannyira, hogy hozzáment tanácsadójához. Alkalmi munkákból élt, dolgozott temetkezési vállalkozásoknál sminkesként és kőművesként, éjszaka telefonszex-operátorként, majd kisebb szerepekhez jutott a Broadwayn. New Yorkból San Diegóba költözve egyik alapítója lett a helyi Repertoárszínháznak, majd egy utazó társulattal végigjárta Amerikát, és gyűjtötte az élményeket egy saját műsorhoz. Ezekből állt össze egyszemélyes show-ja, amelyet 1984-ben nagy sikerrel mutatott be a Broadwayn, az előadás felvétele a következő évben elnyerte a Grammy-díjat.

A színpadon figyelt fel rá Steven Spielberg, s ráosztotta Bíborszín című filmjének egyik főszerepét. A Hollywoodban addig ismeretlen, harmincéves színésznőt rögtön Oscar-díjra és Golden Globe-ra jelölték, az utóbbit meg is kapta. Az ígéretesen induló karrier megbicsaklott, a nyolcvanas évek második felében csak olyan rémes komédiákban szerepelt, amelyekben nem jutott érvényre komikusi vénája. Az igazi népszerűséget a Ghost hozta meg számára 1990-ben, az érzelmes filmben Demi Moore és Patrick Swayze volt a partnere. Humoros, mégis megindító alakításáért az 1991. évi Oscar-gálán - második afroamerikai nőként - átvehette a legjobb női mellékszereplőnek járó szobrot (előtte 1939-ben az Elfújta a szél című alkotásban díjazták Hattie McDanielt). Érdekesség, hogy a trófeát 2002-ben ellopták tőle, végül a Los Angeles-i Ontario repülőtér egyik kukájából került elő.

A Ghost után szárnyára kapta a világhír, jobbnál jobb ajánlatokat kapott, neve biztos kasszasikert jelentett. Komikus és drámai szerepekben egyaránt kiváló alakítást nyújtott. Az Apácashow-nak 1992-ben kiváló sajtója volt, a nézők is tódultak a mozikba, folyatatása a következő évben viszont csúfos bukás volt. Ezt követte a Made In America, a Corinna, Corinna, A hold színei, a Kísért a múlt, a Tíz elveszett év, a Talpig majom, hogy csak néhányat említsünk.

Keresett szinkronszínész is, az Oroszlánkirály című rajzfilm mindhárom részében szerepet vállalt. Komikusi képességeit az Oscar-gálák házigazdájaként is megcsillogtathatta, 1994-ben első nőként kérték fel a show levezetésére, és két évvel később újrázott. Ugyancsak első nőként kapta meg 2001-ben a legjobb humoristának járó Mark Twain-díjat. 2007 óta nagy sikerrel vezeti talk-show-ját, amelynek Barack Obama elnök is a vendége volt.

A színésznő a magánéletben nem bizonyult sikeresnek, mindhárom házassága válással végződött, felbomlott a kapcsolata Ted Danson és Frank Langella filmszínészekkel is. Egyetlen leánygyermekét egyedül nevelte fel, ma már boldog nagymama. Boldogan vallja magát szinglinek, és - mint mondja - ezen nem is akar változtatni. Magánéleti küzdelmeit többször írta meg könyvben, legutóbb 2015-ben jelent meg kötete az emberi kapcsolatokról. "Ha valaki azt mondja neked: Kiegészítesz engem! - szaladj el tőle, ahogy csak bírsz. A Ghost-filmhez hasonló románcok nem léteznek" - írta. Goldberg azt állítja, hogy részben a romantikus filmek okolhatók kapcsolati válságaink miatt.

Máig nagy fájdalma a hollywoodi beskatulyázás, amely megakadályozza, hogy bizonyosfajta szerepeket eljátszhasson. Gyermekek számára írt Alice című kötete 1992-ben jelent meg. Humanitárius tevékenységet is folytat, szívén viseli az AIDS-betegek, a hajléktalanok, a hátrányos helyzetű gyermekek és a szexuális kisebbségek sorsát.