A Nápoly környékéről származó De Laurentiis tésztakészítő fia volt, de nagyon korán magával ragadta a film világa. Bár filmes tanulmányait a második világháború megszakította, 1946-ban már saját produkciós céget hozott létre, amely az olasz neorealizmus olyan mesterműveit készítette el, mint a Giuseppe de Santis rendezte Keserű rizs vagy az Országúton és a Cabiria éjszakái című Federico Fellini-alkotások.

Õ volt a producere az első színes olasz filmnek, a Totó színesben című, 1952-ben készült vígjátéknak, amelyet Steno rendezett.

A hatvanas évekre felépítette saját stúdióját, és bár az pár éven belül tönkrement, addig több emlékezetes produkciót hozott létre, köztük a Teremtés könyvének első részét feldolgozó The Bible: The Beginning című drámát, vagy Roger Vadim sci-fijét, a Barbarellát, amelyben a rendező akkori felesége, Jane Fonda alakította a főszerepet.

Stúdiója bedőlése után De Laurentiis Los Angelesbe tette át székhelyét. A hollywoodi évek alatt további számos filmsiker fűződött a nevéhez: több Stephen King-regényt megfilmesített, de ő volt a producere a Ridley Scott rendezte Hannibálnak és A vörös sárkánynak, Brett Ratner filmjének is. Sidney Lumet-vel 1973-ban dolgozott a Serpicón, Milos Formannal pedig 1981-ben a Ragtime című drámán.

Pályafutása során közel 150 film születése felett bábáskodott, a magyar nézők utoljára Az utolsó légió című 2007-ben bemutatott akciófilmet láthatták tőle.

A producer, aki többször elnyerte az olasz David Donatello-filmdíjat, az Országúton című filmért Carlo Pontival megosztva 1957-ben Oscar-díjat is kapott, 2001-ben pedig az Amerikai Filmakadémia Irving G. Thalberg-díjával ismerték el munkásságát.

De Laurentiis 1957-ben vette feleségül Silvana Mangano színésznőt, aki 1989-ben halt meg. Második felesége, Martha Schumacher szintén producer. Két házasságából összesen hat gyermeke született.