Erdélyi nagybirtokos család sarja volt, elvégezte a jogi egyetemet, de geológiát és földrajzot is hallgatott. Az első világháború előtt alkotmánypárti képviselő, a Földrajzi Intézet igazgatója volt, s az Akadémia tagjának választották.

Az első világháborúban önkéntes főhadnagyként szolgált a szerb és az olasz fronton. 1919-ben részt vett a tanácskormány ellen szerveződő szegedi ellenkormányban, 1920-ban a trianoni békét aláíró küldöttség tagja volt, de alapos néprajzi térképeivel sem tudta elérni, hogy a győztes hatalmak az etnikai elvet figyelembe vegyék.

1920 márciusától külügyminiszter, majd júliustól 1921 áprilisáig kormányfő volt. Õ ratifikáltatta a trianoni békét, fellépett a különítményesek ellen, kisebb földreformot hajtott végre, ugyanakkor bevezette a botbüntetést s Európa első "faji" jogszabályát, a numerus clausust. Tisztségéről az első királypuccsban való részvétele miatt mondott le.

Ezután a magyar cserkészmozgalom vezetője, képviselő volt, 1925-ben belekeveredett a frankhamisítási botrányba. Komoly tudományos munkát végzett, tanszékvezető, egyetemi rektor, az Eötvös Kollégium kurátora, az értelmiségi elitképzés legfőbb irányítója lett. A revíziót tudományos érvekkel igyekezett alátámasztani, 1927-ben megalapította a Magyar Revíziós Ligát, 1938-ban létrehozta a Magyar Táj- és Népkutató Intézetet.

1939 februárjában ismét kormányfő lett, három hónappal később kihirdette a második zsidótörvényt, s megindult a harmadik törvény előkészítése. Elfojtotta a baloldali mozgolódást, de betiltotta Szálasi pártját is. Kormányzása alatt csatolták vissza Kárpátalját és a második bécsi döntés után Észak-Erdélyt, a világháború kitörése után a meggyőződéses nyugatbarát Teleki elutasította, hogy az országon német szerelvények haladjanak át és mintegy 200 ezer lengyel menekültet fogadott be. Külpolitikai lehetőségei a német-olasz-japán háromhatalmi egyezményhez való csatlakozás után szűkültek, egyre több engedményre kényszerült a németek javára.

1940 végén örökbarátsági szerződést kötött Jugoszláviával, s amikor 1941 márciusában Hitler magyar közreműködést kért Jugoszlávia lerohanásában, választásra kényszerült a területi revíziót is felajánló Németország és a Nyugat között, amely jelezte, a magyar részvételt háborús oknak tekintenék. Teleki nem látván kiutat április 3-án éjjel főbe lőtte magát, mint felmenője, Teleki László 1860-ban.

Horthynak címzett búcsúlevelében így írt: "Szószegők lettünk - gyávaságból... A gazemberek oldalára álltunk (...) Hullarablók leszünk. A legpocsékabb nemzet. Nem tartottalak vissza. Bűnös vagyok."

Élete és halála is megosztotta a társadalmat. Tudósként, tudományszervezőként érdemei elévülhetetlenek, politikusként azonban korántsem volt sikeres. Gondolkodásának és politikájának szerves része volt az antiszemitizmus, azt azonban nem tudni, a holokauszttal szembesülve mit tett volna.

Sokáig sikeresen állt ellent a szélsőjobb térnyerésének, de irányvonala végső soron tévútnak bizonyult. Öngyilkosságát követően sok mendemonda kapott lábra, a legtöbb szerint - noha ennek semmi alapja nincs - a németek gyilkolták meg.

Sírját a Kerepesi temetőből a kommunista uralom idején Máriabesnyőre helyezték át, s amikor néhány éve felmerült, hogy szobrot állítsanak neki, élénk vita bontakozott ki. Az emlékművet végül nem a budai Várban, hanem Balatonbogláron, a lengyel menekültek városában állították fel.