1765. november 14-én a pennsylvaniai Little Britainben (ma Fulton) született. Az ír bevándorlók gyermeke egy farmon nevelkedett, de a család csődbe jutott, apját is elveszítette. Pályafutását ékszerésztanulóként kezdte, majd festőnek állt, maga Benjamin Franklin is ült neki portrét. 1786-ban tanulmányútra Angliába utazott, ahol számos mérnökbarátot szerzett, és maga is érdeklődni kezdett a műszaki tudományok iránt. A gépek világa annyira megigézte, hogy feladta sikeres művészi pályáját, és kitanulta a mérnökséget.

Angliában akkoriban kezdtek komolyabb csatornaépítési munkálatokba (a vasút megjelenéséig főleg ezeken zajlott a teherszállítás). Fulton előbb csak a csatornák hajózhatóvá tételével foglalkozott, de hamarosan már a hajók újfajta, gőz alapú meghajtásán kezdett gondolkodni. Akkoriban a gőzszivattyúval kifecskendezett, vízsugaras és lapátkerekes megoldásokat alkalmazták, alacsony hatásfokkal, s ő kísérletei során arra a következtetésre jutott, hogy több forgó lapátot kell szerelni a hajótestre.

A francia forradalom alatt, 1797-ben Franciaországba ment, ahol egy tengeralattjáró megalkotásán fáradozott. A brit tengeri fölény megtörésében reménykedő Direktórium érdeklődést mutatott munkája iránt, de amikor 1801-ben a Fulton által épített jármű elől a brit hajók el tudtak menekülni, megvonták a támogatást. (A tengeralattjáró neve Nautilus volt, ez ihlette Verne Gyulát Nemo kapitány kalandjainak megírásakor, másfél évszázaddal később így hívták az első amerikai atom-tengeralattjárót is.) A kudarc után a britek fogadták fel, de ők is hamar érdeklődésüket vesztették, miután a kísérletek nem voltak igazán sikeresek.

Fulton 1801-ben Livingstone párizsi amerikai követtel 20 méter hosszú, oldalsó lapátkerekű gőzhajót épített, de a Szajnán tett próbaút során a hajó elsüllyedt. A feltaláló 1806-ban hazatért Amerikába, de egy évvel később már újrakezdte kísérleteit. A hajóhoz Angliából, James Watt műhelyéből hozatta a gőzgépet, a hajótest a gyors óceánjárókhoz hasonlított, de két oldalán primitív lapátkereket helyeztek el. A Clermont először csalódást okozott, de néhány módosítás után, 1807. augusztus 17-én ötmérföldes átlagsebességgel, harminckét óra alatt felhajózott a Hudson folyón New Yorktól Albanyig.

Fulton és Livingstone terjeszkedni kezdett: a diplomata már korábban monopóliumot szerzett New York állam folyóin és a Mississippi alsó folyásán a gőzhajózásra, így megkezdték az üzletszerű hajózást. Pittsburgben építtetett, ormótlan gőzhajójuk nagy nehézségek árán, három hónap alatt vergődött le az Ohio folyón és a Mississippin New Orleansig. Itt kiderült, hogy a nagy folyó sodrása ellen csak a mintegy 300 kilométerre fekvő Natchezig tud feljutni, ezért a közlekedést e két város között indították be, de a hajó két év múlva elsüllyedt. A Mississippin elszenvedett kudarcok után a keleti partra összpontosítottak, 1810-ben már három módosított, "utasbaráttá" tett hajójuk járt a Hudsonon, és gőzhajók működtek a nagyvárosok kompátkelőhelyein is.

A Kongresszus az 1812-es angol-amerikai háború kitörése után elrendelte a világ első hadigőzöse, a Fulton által tervezett Demologos megépítését. Ennek lapátkereke a hajótest közepén kapott helyet, a gőzgép volt az egyik, a kazánok és a kémények a másik oldalon. A 48 méter hosszú, csak hat csomó sebességre képes, de nehézfegyverzetű gőzöst 1814-ben két hónappal a béke megkötése előtt bocsátották vízre, csatában soha nem vett részt.

Fulton soha nem gazdagodott meg: bevételeit kísérleteire, jótékonyságra, továbbá a monopóliumát és szabadalmát vitatók elleni pereskedésekre költötte. A feltaláló 1815 kemény telén a befagyott Hudson folyón tartott hazafelé egy barátjával, amikor az alatt beszakadt a jég. Fulton kihúzta a férfit, de a jeges víztől megfázott, majd tüdőgyulladást kapott, és 49 évesen, 1815. február 24-én meghalt. Hivatalos temetést szavaztak meg neki, de az örökösei által az államtól követelt 100 ezer dollárt csak 1846-ban - akkor sem teljes egészében és kamatok nélkül - fizették ki.

Fulton más téren is termékeny feltalálónak bizonyult: konstruált márványt fűrészelő és csiszoló malmot, vízhajtású kötélverő gépet és foglalkozott a torpedóval is. A közvélekedés őt tekinti a gőzhajó feltalálójának, de ez csak részben igaz: a szintén amerikai John Fitch már 1791-ben épített egy gőzhajót, amely menetrendszerűen közlekedett Philadelphia és Trenton között. A járaton azonban kevesen utaztak, a pénzügyi támogatók a veszteségek miatt kihátráltak Fitch mögül, végül a hajó 1792-ben viharba került és elsüllyedt. Fulton volt az első, aki nyereségesen működtette és közismertté tette a gőzhajót, így övé lett a hírnév, és 1900-ban bekerült a híres amerikaiak dicsőségcsarnokába is. Találmányának jelentősége alig felmérhető: a tengeren utazók többé nem voltak kiszolgáltatva a szél kényének-kedvének, az általa indított közlekedési forradalom eredményeként ma már a Föld legtávolabbi pontjai is csak néhány óra távolságra kerültek egymástól. Portréja ott áll a washingtoni Capitoliumon, számos amerikai település és több hadihajó viseli nevét.