Ügynöke szerint a televíziós forgatókönyvíró és executive producer a kaliforniai Pacific Palisades-ben lévő otthonában hunyt el vasárnap. Simonnál 2012-ben diagnosztizáltak előrehaladott vastagbélrákot, és az orvosok akkor három-hat hónapra becsülték az életkilátásait.

A Beverly Hills-ben felnőtt producer 1989-ben Matt Groeninggel és James L. Brooksszal indította útjára A Simpson családot, de a negyedik évad után kiszállt, és csak az executive produceri címet tartotta meg magának, amellyel azóta is évente 20-30 millió dollárt keresett.

A The Associated Press hírügynökségnek adott 2013-as interjújában a producer elmondta, hogy vagyonát - amelyet a média százmillió dollárra becsült - jótékonysági célokra akarja fordítani.

Az általa 2002-ben létrehozott Sam Simon Alapítvány egyebek mellett gazdátlan kutyák kiképzését finanszírozta, hogy segítőkutyaként rokkant emberek mellé kerülhessenek. Simon más szervezetek, köztük a Mercy for Animals és a Sea Shepherd Conservation Society munkáját is támogatta, továbbá Los Angelesben élelmiszerbankot hozott létre.

2013-ban a Peta állatvédő szervezet norfolki főhadiszállása a Sam Simon Központ nevet kapta a producer támogatásának elismeréseként.

A Simpson család megszületése előtt Simon közreműködött egyebek közt a Taxi, a Cheers és a The Tracey Ullman Show című televíziós sorozatokon dolgozott. Írói és executive produceri pályafutása során kilenc Primetime Emmy-díjat - a legjobb amerikai, főműsoridőben sugárzott televíziós-műsorok részére kiosztott elismerést - nyert el.

A filantróp producer haláláról értesülve Matt Groening Simon "fenomenális tehetségét, intelligenciáját és agyafúrt humorát" méltatta, Brooks a "legnagyobbak egyikeként" emlékezett kollégájára.