A skizofrénia hátterében álló folyamatokkal kapcsolatban ismert, hogy abban kiemelt szerepet játszik a dorzolaterális prefrontális kéreg (DLPC) nevű agyterület, különösen a kognitív zavarok kialakulásában. Korábbi genetikai vizsgálatok arra utalnak, hogy ebben a régióban zavar léphet fel a serkentő, úgynevezett glutamáterg szinapszisok működésében. A probléma pontos feltérképezéséhez azonban nem elég a gének vizsgálata: a fehérjeszintű változásokat is látni kell, hiszen a génkifejeződés nem ad információt a fehérjék mennyiségéről és eloszlásáról az egyes szinapszisokban.

A HUN-REN Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézetben a (HUN-REN KOKI) Nusser csoport ezen a ponton ért el áttörést. Míg a szinaptikus fehérjék eloszlását vizsgáló, nagyfelbontású mikroszkópos adatok eddig szinte kizárólag rágcsálókból származtak, a kutatócsoport olyan módszert dolgozott ki, amellyel nagy érzékenységgel és pontossággal vizsgálhatók a szinapszisok molekuláris összetétele posztmortem humán agyszövetben. A vizsgálatokhoz a mintákat a HUN-REN KOKI Humán Agyszövet Laboratóriuma biztosította – olvasható a hun-ren.hu-n.

„Kutatócsoportunk sikeresen optimalizált egy beágyazás utáni immunfluoreszcens jelölési eljárást humán mintákra. A műgyantába ágyazott, néhány száz nanométer vastagságú metszetekből kvantitatív adatokat tudtunk nyerni a szinaptikus fehérjék mennyiségéről és térbeli eloszlásáról konfokális és STED szuperrezolúciós mikroszkóp segítségével, akár 40 nanométeres felbontással” – mondta a kutatás kapcsán Lőrincz Andrea, a cikk első szerzője. A módszer különlegessége és egyben nagy előnye, hogy ugyanazon szinapszisban több tucat különböző fehérjét is meg lehet jelölni, most már humán szöveteben is.

Szinaptikus fehérjék többszörös immunfluoreszcens jelölése humán prefrontális kéregből származó 300 nm vastag metszeten, konfokális és STED mikroszkópos képeken bemutatva. A négy körben (R1-R4) végrehajtott hármas jelölés lehetővé teszi több szinaptikus fehérje pontos térbeli eloszlásának vizsgálatát ugyanazokban a szinapszisokban.

A vizsgálatok egyik legérdekesebb megállapítása az volt, hogy a skizofréniában szenvedő betegek agykérgében a serkentő szinapszisok általános szerkezete meglepően stabil maradt. A szinapszisok sűrűsége, mérete, valamint a fő glutamát receptorok, és preszinaptikus fehérjék mennyisége nem különbözött az egészséges mintákétól.

A kutatók külön figyelmet fordítottak a parvalbumint kifejező (PV+) gátló interneuronokra, amelyekről korábban is ismert volt, hogy szerepet játszhatnak a skizofrénia patofiziológiájában. A mérések szerint ezekben a sejtekben a parvalbumin fehérje szintje körülbelül 30 százalékkal alacsonyabb volt a skizofrén mintákban, mint az egészséges kontrollokban. A PV+ sejtekre érkező serkentő szinapszisokban a glutamát receptorok közül az NMDA-receptorok szintje csökkent, miközben az AMPA-receptorok mennyisége változatlan maradt a skizofrén betegekből származó mintákban.

Lőrincz Andrea szerint az eredmények arra utalnak, hogy a skizofréniában a prefrontális kéreg serkentő szinapszisai nem általánosan károsodnak, a molekuláris változások szelektíven, bizonyos sejttípusok szinapszisaiban jelentkeznek. „A PV+ sejtekben tapasztalt csökkent NMDA-receptor szint miatt előfordulhat, hogy ezek a sejtek kevésbé képesek megfelelően reagálni a serkentő jelekre, ami hosszú távon felboríthatja az agy serkentő és gátló rendszere közötti finom egyensúlyt, és hozzájárulhat a betegségre jellemző kognitív hanyatláshoz” – magyarázta a kutató. 

A kutatók szerint az új módszer nemcsak a skizofrénia, hanem más pszichiátriai és neurológiai betegségek molekuláris hátterének feltérképezésében is komoly lehetőséget rejt. 

„Bízunk benne, hogy technikánk segít jobban megérteni, mely molekulák játszanak kulcsszerepet ezeknek a betegségeknek a kialakulásában és lefolyásában” – tette hozzá Lőrincz Andrea.