Cassius Marcellus Clay néven született a Kentucky állambeli Louisville-ben, nevét az ókori római politikusról kapta, aki ellenezte a rabszolgaságot.

Érdekesség, hogy a feketék jogaiért küzdő sportoló felmenői között egy ír is akad: dédnagyapja Írországból emigrált Amerikába, ahol egy felszabadított rabszolgát vett feleségül.

Sanyarú körülmények között nevelkedett, címfestő apja és háztartási alkalmazott anyja nehezen boldogult az amerikai Délen, ahol Ali első kézből tapasztalta meg a faji elkülönülést. Amikor tizenkét évesen ellopták a biciklijét, egy rendőr tanácsára lement a bokszterembe, hogy meg tudja védeni magát. Az ökölvívás annyira magával ragadta, hogy tizenhat évesen félbehagyta addig sem zökkenőmentesen folytatott tanulmányait. Ezt követően sorra nyerte az amatőr mérkőzéseket, majd az 1960-as római olimpián félnehézsúlyban már az ő nyakába akasztották az aranyérmet.

Szülővárosába hazatérve azonban azt kellett tapasztalnia, hogy a faji megkülönböztetés miatt alig vesznek tudomást olimpiai címéről. A legenda szerint felháborodásában az Ohio folyóba dobta a medált, a valóságban egyszerűen elvesztette, s később megkapta a másolatát.

Miután amatőr szinten már mindent elért, profinak állt. Az önbizalommal teli fiatalember a lélektani hadviselést is művészi szintre emelte. Ellenfeleit igyekezett már a mérkőzést megelőző szócsatákban elbizonytalanítani, nemritkán előre kijelentette, melyik menetben küldi padlóra őket, és az esetek többségében tartotta szavát. Előszeretettel hangoztatta az azóta már védjegyévé vált mondatot, mely szerint ő a legnagyobb: I am the Greatest!

Első világbajnoki címmérkőzését 1964-ben Sonny Listonnal vívta. Sok esélyt nem adtak neki, a szaksajtó úgy vélekedett: eljött az igazság pillanata, amikor a szájhősnek nem beszélnie, hanem ütnie kell. Clay azonban rájuk cáfolt: az abszolút esélyesnek tartott Liston a hatodik menet után feladta, a győzelmet ünneplő Clayről készült fotók bejárták az egész világot.

A friss világbajnok egy zenei albumot is készített, amelyet nem sokáig lehetett kapni: amikor bejelentette, hogy csatlakozott a radikális Nation of Islam afroamerikai szektához, a lemezt visszavonták a boltokból. A muszlimmá lett Clay a nevét is megváltoztatta, előbb Cassius X-re, majd Muhammad Alira.

A szorítóban sokáig legyőzhetetlen volt: az 1965-ös visszavágón Listont 105 másodperc alatt végezte ki, világbajnoki címét minden kihívója ellen megvédte.

Politikai téren is egyre tevékenyebbé vált, s amikor a vietnami háború tetőpontján, 1967-ben megkapta a behívót, hitére hivatkozva megtagadta a katonai szolgálatot. (1964-ben még elbukott a sorozás írás-olvasás próbáján, de két évvel később már alkalmasnak minősítették.) Emiatt ötéves börtönbüntetésre ítélték, s bár óvadék ellenében szabadlábon maradhatott, útlevelétől és bokszlicencétől megfosztották, világbajnoki címét elvesztette.

Csak 1970-ben léphetett ismét a szorítóba, de két felhozó meccset követően, 1971. március 8-án a fiatal Joe Frazier "az évszázad mérkőzésén" legyőzte. Ali először szenvedett vereséget, a hároméves kényszerű kihagyás után már nem volt olyan könnyed, taktikáját is kiismerték. Mégis összeszedte magát, s minden vetélytársát - köztük Fraziert is - megverte, amivel megszerezte a jogot, hogy kihívja a regnáló bajnok George Foremant.

A kongói Kinshasában megrendezett összecsapás előtt sokan azt várták, hogy Foreman véget vet Ali pályafutásának, de ő győztesen hagyta el a szorítót. A mérkőzés elején a kötélre támaszkodva hagyta, hogy Foreman elpazarolja erejét a testét vagy a levegőt érő ütésekre, miközben folyamatosan így heccelte: "Ez minden, amit nyújtani tudsz?" A mérkőzés közepén aztán átvette a kezdeményezést, és a nyolcadik menetben kiütötte holtfáradt ellenfelét.

Címét 1975-ben Manilában védte meg Frazier ellen. Harmadik összecsapásuk végén már csak tántorogtak a fojtogató trópusi hőségben, Ali végül azért nyert, mert ellenfelét szemsérülése miatt nem engedték ki az utolsó menetre. A győztes bokszoló később azt mondta: egész karrierje során ekkor került legközelebb a halálhoz.

1978-ban váratlanul elveszítette címét Leon Sprinksszel szemben, de aztán újra visszanyerte az övet, beállítva Floyd Patterson rekordját. Ezt követően bejelentette visszavonulását, de két mérkőzést még vállalt, aztán Trevor Berbicktől elszenvedett veresége után végleg visszavonult.

A legendás sportolónál, aki megszámlálhatatlan kitüntetés és cím birtokosa volt, 1982-ben Parkinson-kórt diagnosztizáltak, ami a testi tünetek ellenére sokáig nem volt hatással szellemi képességeire. Élete hátralevő részét a jótékonyságnak szentelte, fáradhatatlanul utazott, a szegénység és az éhínség elleni küzdelem élharcosa lett. 1996-ban, az atlantai olimpián ő gyújtotta meg a lángot, 1999-ben pedig a Nemzetközi Olimpiai Bizottság az évszázad legjobb sportolójává választotta.

2005-ben megkapta a polgári személyeknek adható legmagasabb kitüntetést, az Elnöki Szabadságérmet, 2009-ben még részt vett az első afroamerikai elnök, Barack Obama beiktatásán. Állapota ezután folyamatosan romlott, 2016. június 3-án egy phoenixi kórházban halt meg.

A szakmában örök vita, vajon ki minden idők legnagyobb bokszolója, az viszont biztos, hogy a legtöbb könyv, film, sőt sláger Aliról született.