Jómódú, francia gyökerű katolikus családból származott, amikor 1947-ben bemutatták a társasági életben, őt választották meg "az év első bálozójának". Az egyetemen francia irodalmat tanult, majd a Washington Times-Herald fotósa és kolumnistája lett. 1952 májusában mutatták be John F. Kennedynek, s Jackie kezdetben fantasztának nézte a fiatal szenátort, aki arról beszélt, hogy ő lesz az Egyesült Államok elnöke. Egy év múlva összeházasodtak, s Kennedy 1960-ban megnyerte az elnökválasztást, nem kis részben felesége vonzerejének köszönhetően.

Jackie minden idők legfiatalabb First Ladyjeként, 31 évesen költözhetett be a Fehér Házba, s megváltoztatta a washingtoni társasági élet stílusát. Az üres, merev fogadások helyét kötetlen, mégis elegáns vacsorák és partik vették át, melyekre művészeket is meghívtak. Ízlése, bája nők millióinak szolgált iránytűként, amit ő viselt, azt akarta hordani mindenki más is. Testtartása, járása tantárgy lett a manökeniskolákban, interjúk tömegét adta és állandóan fényképezték. A "köztársaság királynője" néha férjét is a háttérbe szorította, Kennedy egy látogatás után így élcelődött: én vagyok az a férfi, aki elkísérte Jacqueline Kennedyt Párizsba.
Kennedy azonban egyáltalán nem volt mintaférj, szeretőinek egyre hosszabb listáján számos filmsztár is szerepelt, közülük a legismertebb Marilyn Monroe volt. Jackie méltósággal tűrte John kicsapongásait, sosem beszélt megpróbáltatásairól, magánéleti boldogtalanságáról. Kétszer elvetélt, egy gyermeke néhány naposan halt meg, csak egy fia és egy lánya élte meg a felnőtt kort.

Kennedy 1963. november 22-én Dallasban merénylet áldozata lett. "A nemzet özvegye" koporsóban fekvő férjének ujjára húzta jegygyűrűjét és a temetéssel befejezettnek tekintette életét. Amikor 1968-ban mindenben mellette álló sógorát, Robert Kennedyt is meggyilkolták, már egy görög sorstragédia hősnőjének tűnt az amerikaiak szemében.

Õ azonban kilépett a politikából és a Kennedy-klán életéből. 1968-ban a világot sokkolva férjhez ment a nála 28 évvel idősebb görög hajómágnás Onassziszhoz. Bár ezzel és a 28 oldalas házassági szerződéssel vélhetőleg a nyugalmat és az anyagi biztonságot akarta biztosítani a maga és a gyermekei számára, egyikben sem lett része. Továbbra is paparazzók serege kísérte, a megromlott házasságból csak a pénzről folyó marakodás híre szivárgott ki, s Onasszisz 1975-ben bekövetkezett halála után Jackie "alig" 20 millió dollárt örökölt.

Ezután New Yorkba költözött, a nyilvánosságtól visszavonultan élt idős barátjával, a gyémántkereskedő Maurice Tempelsmannal és a Doubleday kiadóvállalat szerkesztőjeként dolgozott. Örömöt gyermekeiben és unokáiban lelt 1994. május 19-én bekövetkezett haláláig, utolsó óráit családja körében töltötte.

A közvélemény szemében ő testesítette meg a nemes fennköltséget, a fiatalság kecsességét és az ízlés gazdagságát, a XX. század egyik mítosza maradt.