Az Alabama állambeli Montgomeryben jött a világra 1919. március 17-én Nathaniel Adams Coles néven, egy hentes fiaként. Négyéves volt, amikor a család Chicagóba költözött, ahol apja egy baptista gyülekezet lelkésze lett. Zongorázni anyja tanította, aki a templomban orgonált, és a kisfiú igencsak tehetségesnek bizonyult. Tizenkét évesen már Bachot és Rahmanyinovot játszott, de hamarosan a dzsessz és a blues vonzásába került, legjobban a zongorista Earl "Fatha" Hines hatott rá. Tizenöt évesen hagyta ott az iskolát a zene kedvéért: rögtön egy 14 tagú formáció vezetésére vállalkozott, a következő évben bőgős bátyjával alapított szextettet. Az együttes a Broadway egyik fekete színházában kísért egy zenés darabot, és Nat az országos turnéra is elkísérte őket. Az egyik színésznővel egymásba szerettek, s ő 17 évesen megnősült.

Los Angelesben telepedett le, bárokban zongorázott, majd 1937-ben megalapította a nevét viselő dzsessz-triót Oscar Moore gitárossal és Wesley Prince bőgőssel, vezetékneve végéről ekkorra már elhagyta az s betűt. A dobost szokatlan módon nélkülöző formáció a hatvanas évek elejéig létezett különböző felállásban, Cole zongoristaként hatással volt Oscar Petersonra is. A "King" becenevet a legenda szerint egy klubtulajdonostól kapta, aki egy fellépésük után elismerése jeléül ezüst koronát tett fejére. Érdekesség, hogy amikor a Billboard magazin 1945-ben közzétette első albumlistáját, annak élén a Nat King Cole trió egyik albuma állt.

A második világháború után egyre inkább a popzene felé fordult, kiváltva a dzsessz-rajongók haragját. Egymást követték széles körben népszerűvé vált felvételei, mint a Sweet Lorraine, a The Christmas Song, a Ramblin Rose, a Mona Lisa, a Love, az It,s Only a Paper Moon, Unforgettable, Route 66 - utóbbit többen is feldolgozták, köztük Chuck Berry, Tom Petty és a Rolling Stones. Igazi különlegesség volt, amikor 1991-ben, sok évvel Cole halála után a modern technika segítségével Natalie lánya duettként énekelte vele az Unforgettable-t, a produkció Grammy-díjat érdemelt ki. Cole az 1950-es évektől session-zenészként is dolgozott, egyebek közt olyan legendás művészekkel, mint Louis Armstrong és Ella Fitzgerald, 1961. január 20-án fellépett John F. Kennedy amerikai elnök beiktatási ünnepségén.

Õ volt az első afro-amerikai művész, akinek (1954-ben) önálló showműsora lehetett a televízióban. A második világháború után, az Amerikát megrázó társadalmi változások, a faji ellentétek kiéleződése idején akarata ellenére is a "frontvonalban" találta magát. A fehér felsőbbrendűség híveit dühítette, hogy Cole beperelte azokat a hoteleket, amelyek bőrszíne miatt nem adtak neki szobát, hogy Los Angeles egy teljesen fehérek lakta elővárosában vett házat, emiatt több inzultus érte, 1956 áprilisában egyik birminghami koncertjén a színpadon támadtak rá. Ugyanakkor a polgárjogi mozgalom aktivistái is kritizálták, mert szerintük nem tett eleget a feketék egyenjogúságának kivívásáért.

Nat King Cole bársonyosan meleg, mély baritonját és kiváló, virtuóz zongorajátékát több mint száz lemezfelvétel őrzi. Pályafutása alatt mintegy hatvan dala került fel a slágerlistára, több listavezető is lett, számos aranylemezzel büszkélkedhetett. Tucatnyi filmben szerepelt, egyebek közt a St. Louis Blues-ban és a Cat Ballou legendájában Jane Fonda és Lee Marvin partnereként, de ennek bemutatóját már nem érte meg. Rajongott a baseballért, önálló páholya volt a Los Angeles-i Dodgers stadionjában.

Az Amerika legnagyobb énekesei közt emlegetett Nat King Cole szenvedélyes dohányos volt, alig lehetett látni cigaretta nélkül. Mindig mentolos cigarettát szívott, a legenda szerint azért, mert úgy gondolta, hogy ez segít megőrizni mély baritonját. Szenvedélyéért nagy árat fizetett: 1963 decemberében tüdőrákot diagnosztizáltak nála, s néhány héttel később, 1965. február 15-én, alig 47 évesen meghalt. A zeneipar legnagyobb kitüntetésére, a Grammy-díjra csak egyszer, 1958-ban jelölték, az elismerést 1990-ben posztumusz, életművéért kapta meg. 1993-ban beiktatták a big band és dzsessz hírességek csarnokába, s a hollywoodi hírességek sétányán emlékét két csillag is őrzi, az egyiket televíziós munkájáért, a másikat lemezfelvételeiért kapta.