Kereskedő családja Dalmáciából vetődött a dél-alföldi városba. Dugonics a piarista gimnáziumban tanult, majd Privigyén és Nyitrán teológiát, Nagykárolyban filozófiát hallgatott. 1756-ban piarista szerzetes lett, 1761-től tanított is a rend nyitrai, szegedi, váci és medgyesi gimnáziumaiban, 1774-ben lett a nagyszombati egyetem mennyiségtan tanára. 1777-ben az egyetemmel előbb Budára, majd 1785-ben Pestre költözött, és 1788-ban az egyetem rektora lett. 1808-ban nyugalomba vonult, és visszatért szülővárosába, ahol tovább folytatta írói és népnevelői tevékenységét. 1818. július 26-án halt meg Szegeden.

Első írásai költemények voltak, 1760 és 1763 között kötetbe is lejegyezte saját és gyűjtött verseit, ugyanekkor írt magyar, illetve latin és német nyelvű iskoladrámái a magyar barokk dráma utolsó korszakát képviselik. 1774-ben Trója veszedelme címmel a klasszikus eposzokat dolgozta fel prózában, 1780-ban pedig elkészítette az Odüsszeia első magyar fordítását is, amely Ulissesnek, ama híres és nevezetes görög királynak csudálatos történetei címen jelent meg. Írt egy latin nyelvű tanítóregényt is az aranygyapjú antik mondájáról (Argonauticon), amelyet később magyarra is átdolgozott A gyapjas vitézek címmel.

1786-ban fejezte be mindmáig legismertebb munkáját, az Etelkát, az első valódi magyar regényt. A cenzúra csak 1788-ban engedélyezte a mű megjelenését, amely ugyan a honfoglalás korában játszódik, de aktuálpolitikai célzattal, II. József németesítő politikája elleni tiltakozásul íródott.

Sikerét mutatta, hogy több kiadásban is megjelent és a példányokat mind egy szálig szétkapkodták. Pedig a történet kicsit szövevényes, kicsit nehézkes, de nyelvezete, az ízes szegedi tájszólás, a népi közmondások, szólások magukkal ragadták az olvasókat. Ugyanakkor nem mellékes érdeme az Etelka név megszületése, amelyet az ősi hun Etele név női változataként talált ki az író.

Dugonics az Etelka sikerén felbuzdulva több kalandos regényt is írt, ám ezek színvonala már meg sem közelítette az elsőét. 1794-ben a Jeles történetek című kétkötetes munkájában kiadatta drámáit is, leggyakrabban játszott darabjából, a Bátori Máriából írta meg Erkel Ferenc első operáját 1840-ben. Írói-tanári munkásságának fontos része volt nyelvújítói tevékenysége: új szavakat alkotott, régieket elevenített fel, az irodalmi nyelvbe emelt számos népnyelvi szót és kifejezést. Magyar nyelvű matematikai tankönyvet is kiadott, a számtan, az algebra, a mértan számos műszavát fordította le, neki köszönhetjük például a kör és a derékszög szavakat.

Életének utolsó éveiben történetírással és folklórkutatással is foglalkozott, közmondásokat, szólásokat tartalmazó nagyszabású munkája, a Magyar példabeszédek és jeles mondások című gyűjtemény azonban csak két évvel halála után, 1820-ban jelent meg.