A válogatottban 167 alkalommal szerepelt kapus hosszú ideig volt csapatkapitánya a nemzeti együttesnek, amellyel 2008-ban és 2012-ben Európa-bajnokságot, 2010-ben világbajnokságot nyert. Az elmúlt időszakban viszont David de Gea került a kapuba, Casillas pedig - bár tagja volt a keretnek - nem jutott játéklehetőséghez a nyolcaddöntőig jutott spanyol együttesben a nyári franciaországi kontinensviadalon. A júliusban kinevezett szakember hozzátette, a 35 éves Casillas számára van lehetőség a visszatérésre.
Lopetegui Cesc Fábregast, Pedro Rodríguezt és Juanfrant sem hívta be a szeptember 5-i, Liechtenstein elleni hazai mérkőzésre készülő csapatba, amely jövő csütörtökön a belgákkal játszik idegenben felkészülési mérkőzést. A G jelű selejtezőcsoportban Olaszország, Albánia, Izrael és Macedónia szerepel még.