Az akkor Oroszországhoz tartozó, zömében zsidók lakta Ruzsanyban (ma Ruzsani, Fehérorszországban) született Ichak Jezernyickij néven. Középiskolásként csatlakozott a Betar cionista ifjúsági mozgalomhoz, majd beiratkozott a varsói egyetem jogi karára. 1935-ben tanulmányait félbeszakítva kivándorolt az akkor brit mandátum Palesztinába, otthon maradt családja a holokauszt áldozata lett. Nappal könyvelőként dolgozott, éjjel a brit uralom és az arabok ellen küzdő földalatti mozgalomban, az Irgunban harcolt.
Az Irgun kettészakadása után, 1940-től a radikális Lehi csoport tagja, idővel hadműveleti főnöke lett, ekkor vette fel a hamis papírjain szereplő Samír nevet. A britek 1941-ben letartóztatták, de megszökött, és ezután szervezte meg a közel-keleti ügyekért felelős brit államminiszter meggyilkolását.
A második világháború után mély illegalitásban tovább irányította a Lehi tevékenységét. 1946-ban ismét elfogták, s Eritreába internálták, innen 1947-ben Szomáliába, majd Franciaországba szökött. Izraelbe 1948 májusában, a zsidó állam kikiáltása után néhány nappal tért vissza.
A függetlenségi háború idején a Lehi formálisan az izraeli védelmi erőbe tagozódott, de lényegében önállóan ténykedett. A Lehi tagjai gyilkolták meg 1948 szeptemberében a konfliktusban közvetíteni akaró ENSZ-diplomata Bernadotte grófot, Samír szerepe az akcióban máig tisztázatlan. 1948 után az üzleti szférában ténykedett, 1955-től a titkosszolgálat, a Moszad ügynökeként működött, erről az időszakról szinte semmit nem tudni.
A politika színpadára csak a hatvanas évek végén lépett. A Menahém Begin vezette szélsőjobboldali Herut (Szabadság) párthoz csatlakozott, amely 1973-ban tagja volt a választásokon győztes Likud szövetségnek. 1977-ben a parlament, a kneszet elnökévé választották, az Egyiptommal való kiegyezést elutasító Samír 1978-ban látványosan tartózkodott a Camp David-i megállapodás parlamenti szavazásakor. Miniszteri tisztséget először 1981-ben töltött be, a Begin vezette kormány külügyminisztereként. Amikor Begin - kimerültségére hivatkozva - 1983-ban lemondott, utóda a viszonylag ismeretlen Samír lett, aki akkor már 68 éves volt.
Samírnak nem sikerült stabilizálnia a gazdaságot és megoldania a libanoni háború után kialakult válságot. Az 1984-ben megtartott rendkívüli választáson egyik párt sem szerzett többséget, a patthelyzetet végül a Likud és a Munkapárt kényszerű nagykoalíciója oldotta meg. A kormány élén ezután két évig a munkapártot vezető Simon Peresz, 1986-tól Samir állt, ekkor kezdődött az első palesztin intifáda (felkelés). Az 1988-ban lezajlott választások után ismét nemzeti egységkormányt alakítottak, de az két év múlva megbukott a két politikus között a palesztin kérdésben feszülő ellentétek miatt.
A keményvonalas Samírnak, aki nem támogatta az izraeli-palesztin párbeszédet, a Munkapárt váratlan távozása után az ultrakonzervatívok támogatásával sikerült a kormány többségét biztosítania a kneszetben. Ekkor érkezett mintegy egymillió zsidó Izraelbe a Szovjetunióból, amellyel Samír vette fel 1991-ben a diplomáciai kapcsolatokat, az etiópiai zsidókat is ekkor menekítették ki légihídon. Mindez nemcsak az állami költségvetést terhelte meg, hanem további feszültséget idézett elő az izraeli-palesztin kapcsolatban, az újonnan érkezőket ugyanis a megszállt területekre telepítették be.
A Likud 1992-ben elvesztette a választást, Samír a következő évben lemondott a párt vezetéséről, de 1996-ig képviselő maradt. Õ volt Izrael hetedik miniszterelnöke, a hivatalban töltött időt tekintve csak az államalapító David Ben Gurion és a jelenlegi kormányfő Benjámin Netanjahu előzi meg.
Az 1990-es évek közepétől Alzheimer-kórban szenvedő Samírt élete utolsó nyolc évében egy tel-avivi otthonban ápolták. Kilencvennyolc évesen, 2012. június 30-án halt meg, örök nyugalomra a jeruzsálemi Herzl-hegyen, az Izrael nagyjainak földi maradványait őrző temetőben helyezték.
Az apró termetű, rendkívül konok Samirt az izraeli politika nagy túlélőjének tartották, aki akaratát lassan, de biztosan mindig keresztülvitte. A palesztinokkal szemben keményvonalas (bár a Likud szélsőségesei szerint nem eléggé kemény) politikát képviselt, nemegyszer az Egyesült Államokat is felingerelve. A területi engedményeket elutasította, álláspontja a "békét, de nem mindenáron!" volt. Külügyminiszterként ugyanakkor ő tárgyalt Egyiptommal a kapcsolatok normalizálása érdekében és Libanonnal az 1982. évi véres izraeli katonai invázió után. Az 1987-ben kezdődött intifádáért a Munkapárt "kalandor" béketervét okolta, az 1990-1991-es Öböl-háborúban viszont "önmérsékletet" tanúsított, nem reagált megtorlással, amikor Irak Scud-rakétákkal lőtte Tel-Avivot és Haifát, hogy kiprovokálja Izrael beavatkozását a harcokba. Miniszterelnöki ténykedése utolsó diplomáciai lépéseként 1991 októberében ő vezette az izraeli delegációt azon a madridi béketárgyalásokon, amelyen első ízben vettek részt a palesztinok képviselői.