Az 1950-es években kezdte kutatni az élet eredetét, a NASA tanácsadójaként részt vett az Apollo-program űrhajósainak felkészítésében. Az ő ötlete volt, hogy a naprendszert elhagyó űrszondák vigyenek magukkal a Föld köszöntését tartalmazó üzeneteket. A Pioneer-10, a Pioneer-11, továbbá az első két Voyager-szonda aranyozott alumíniumlapra gravírozott, a Naprendszerről, a Földről és az emberiségről szóló információkat tartalmazó üzenetét az ő vezetésével állították össze.
Sagan javasolta, hogy állítsanak fel rádióteleszkópokat, amelyek a temérdek csillag és galaxis között értelmes lényeket találhatnak (SETI-program). A bolygók felszínének fizikai és kémiai összetételét is vizsgálva felfedezte, hogy a Vénusz felszíne perzselően forró. Õ fogalmazta meg a feltételezést, hogy a Jupiter Európa holdjának kérge alatt óceán, a Szaturnusz Titán holdjának felszínén pedig óceán, vagy tengerek, tavak lehetnek.
Számos közéleti tisztséget vállalt, felemelte szavát a szerinte az emberiség létét veszélyeztető Reagan-féle csillagháborús tervek és a nukleáris fegyverkezés ellen. Számtalan ismeretterjesztő televíziós műsorban szerepelt, 13-részes Kozmosz című alkotását a világ hatvan országában több mint félmilliárd ember látta. A világegyetem keletkezéséről és történetéről szóló sorozata három Emmy-díjban részesült, az ennek alapján írt könyv 15 hétig állt a New York Times bestsellerlistájának élén. Sagan harminc könyvet írt a világegyetem és az élet titkairól, "Az Éden sárkányai" 1978-ban Pulitzer-díjat kapott. Népszerűségét főként annak köszönhette, hogy a tudományos dolgokat is közérthetően tudta ismertetni, magyarázni.
1994-ben diagnosztizálták csontvelőrákját, halálát 1996. december 20-án tüdőgyulladás okozta. Emlékére több díjat is alapítottak, Kapcsolat című regényéből Jodie Foster főszereplésével készült 1997-ben nagysikerű film.