Dekoratív külsejével már tizenévesként kitűnt, középiskolásként két szépségversenyt nyert. Kacérkodott az újságírással, volt eladó egy ruhaboltban, de végül a színészetet választotta hivatásául. Reklámokat vállalt és modellkedés után tévésorozatok következtek, majd az Ismét szerelem című, méltán elfeledett vígjátékban mutatkozhatott be a filmvásznon. Ezután még hosszú és kemény utat kellett bejárnia, amíg már nem szépségéért, hanem tehetségéért méltányolták.
A kiugrást 1983-ban Brian De Palma A sebhelyesarcú című filmje hozta meg, ezután az Eastwicki boszorkányokban - ötgyerekes özvegy családanyaként - boszorkánykodott barátnőivel az ördögi Jack Nicholsonnal szemben. Egyik legemlékezetesebb alakítását a Veszedelmes viszonyokban nyújtotta a cselszövő nőcsábász Valmont gróf tragikus áldozataként. Alakításáért 1988-ban először jelölték Oscar-díjra a legjobb mellékszereplő kategóriában.
A következő évben ismét a jelöltek között volt, az Azok a csodálatos Baker fiúk című romantikus drámában a bárzongorista Bridges testvérpár oldalán, mutatós énekesnőként búgott a mikrofonba (saját hangján). Énekesi szenvedélyének hódolhatott a Grease 2-ben, az Egyiptom hercege című rajzfilmben és a Hajlakkban, s két zenei klippben is feltűnt. 1989-1994 között minden évben Golden Globe-díjra jelölték, a díjat a Baker-fiúkért kapta meg.
Michelle Pfeiffer 1981-ben férjhez ment Peter Horton nevű kollégájához, akitől karrierje csúcsán, 1988-ban vált el. 1993-ban egy kislányt adoptált, és még abban az évben újra házasságot kötött, ezúttal David Kelly producerrel, akitől kisfia született.